Noonan-Syndrom: Symptome, Ursachen, Behandlungen

Das Noonan-Syndrom (SN) ist eine genetische Störung, da es von Vater zu Sohn übertragen wird und von autosomal dominanter monogener Vererbung ist. Dies bedeutet, dass mit nur einem Elternteil, der das betroffene Gen enthält, das Kind die Krankheit entwickeln kann. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Dank der jüngsten Fortschritte konnten wir die Gene, die an dieser Krankheit beteiligt sind, und andere komorbide Gene entdecken. In den neuesten Forschungskatalogen wird das Noonan-Syndrom als Subtyp innerhalb eines breiten Spektrums von Krankheiten bezeichnet, die als "Familie der neurokardio-facio-kutanen Syndrome" bezeichnet werden. Zu dieser Kategorie gehören unter anderem auch die Neurofibromatose Typ 1, das kardiofaziokutane Syndrom oder das Costello-Syndrom.

Jacqueline Noonan war eine pädiatrische Kardiologin, die eine Reihe von Patienten mit angeborenen Herzerkrankungen untersuchte.

1963 veröffentlichte er "Assoziierte nicht-kardiale Missbildungen bei Kindern mit angeborener Herzkrankheit", wo er eine Gruppe von Kindern detailliert beschrieb, die neben Herzproblemen einen charakteristischen Gesichtsphänotyp, Kleinwuchs und Missbildungen in der Brusthöhle aufwiesen. Diese Kinder litten unter dem Noonan-Syndrom .

Zunächst hieß es jedoch "Turner of Male" und glaubte, es handele sich um das Turner-Syndrom, bis sich herausstellte, dass letztere auf Veränderungen der Geschlechtschromosomen zurückzuführen waren.

Ein Schüler von Jacqueline Noonan, Dr. John Opitz, begann, den Begriff "Noonan-Syndrom" zu verwenden, als er bei Kindern dieselben Merkmale entdeckte, die Noonan zuvor in seiner Arbeit beschrieben hatte.

1971 wurde diese Bezeichnung offiziell anerkannt. Die Wissenschaftler wurden sich allmählich der Unterschiede zwischen dieser Störung und anderen Partnern bewusst, und es wurden verschiedene Diagnosen gestellt.

Es war bereits in den 90er Jahren, als ein Bereich des Genoms entdeckt wurde, der den Ursprung des Noonan-Syndroms zu beeinflussen schien, was die Unterscheidung als eine Störung erleichterte, die von anderen Bedingungen, mit denen es verwechselt wurde, unabhängig war.

Dank mehrerer Studien wurden Marker in einem Bereich von Chromosom 12 namens NS1 entdeckt, und später wurde festgestellt, dass diese Krankheit genetisch heterogen ist (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Nach und nach definierten sie mehr Gene und ihre Produkte, die mit den Anzeichen und Symptomen zusammenhängen, die wir hier beschreiben werden.

Verbreitung

Ungefähr ist bekannt, dass es zwischen 1 von 1000 oder 2500 Lebendgeburten auf der ganzen Welt gibt. Es betrifft beide Geschlechter gleichermaßen (McGovern, 2015).

Nach Angaben von Ballesta-Martínez (2010) ist der Anteil der Fälle mit Noonan-Syndrom noch nicht bekannt, Familienfälle wurden jedoch zwischen 30 und 75% dokumentiert. Bei letzteren ist die Übertragung hauptsächlich mütterlich, während die Mutation der Allelübertragung gewöhnlich vom Vater ausgeht.

Ursachen

Der Mechanismus, der den Ausbruch dieses Syndroms erklärt, ist noch nicht vollständig geklärt. Es scheint mit Mutationen in den Signaltransduktionswegen der Gene RAS, MEK, RAF und ERK verbunden zu sein; die eine wesentliche Rolle bei der Zellproliferation spielen.

50% der Patienten haben auch Mutationen im PTPN11-Gen, 13% haben sie im SOS1-Gen und zwischen 5 und 17% der Fälle treten im RAF1-Gen auf. Weniger häufig wurden Mutationen auch in den NRAS-, KRAS-, BRAF- und MAP2K1-Genen nachgewiesen (McGovern, 2015).

Manifestationen

Die Form, in der es ausgedrückt wird, kann sehr unterschiedlich sein (Ballesta-Martínez, 2010). Das Noonan-Syndrom beginnt sich von Geburt an zu manifestieren, obwohl das Alter den Phänotyp des Gesichts beeinflusst. So ist es in der Kindheit offensichtlicher und weicht wieder auf, wenn es das Erwachsenenalter erreicht (McGovern, 2015).

- Geringe Größe (bei ca. 80% der Patienten vorhanden), was sich im Jugendalter verstärkt bemerkbar macht.

- Angeborene Herzkrankheit: Sie tritt bei 80% der Patienten auf. Es hängt unter anderem mit Brustdeformitäten, Lungenstenosen und hypertrophen Kardiomyopathien zusammen.

- In Bezug auf die neurologischen Aspekte kann es bei diesen Patienten gefunden werden: Anfallsleiden, Hypotonie oder periphere Neuropathie.

- In einigen Fällen (ungefähr 25%) kann ein geistiges Defizit auftreten. Obwohl sie normalerweise leicht unter dem Durchschnitt liegen, liegt der IQ-Wert bei 86, 1 (der Durchschnitt liegt zwischen 90 und 110 Punkten).

- Psychomotorische Behinderung.

- Kraniofaziale Dysmorphie, wie Hypertelorismus (übermäßige Trennung der Augenbahnen) und erhöhte Nasenbrücke.

Palpebrale Fissuren nach unten geneigt.

- Probleme mit der Sprachartikulation: Beeinflusst durch die Morphologie des Gaumens (Gaumensack), Zahnprobleme und schlechte Zungenkontrolle.

- Kurzer und plissierter Hals.

- Strabismus und Brechungsfehler (Sehstörungen durch für dieses Syndrom typische Veränderungen der Augenform).

Amblyopie oder träges Auge.

- Unregelmäßigkeiten im Außenohr, darunter tief sitzende Ohren, gedrehte Ohrpolster, hervorstehende Ohren oder dicke Helix.

- Hörverlust

- Skelettveränderungen (Ballesta Martínez, 2010). In der Lage zu sein, Skoliose oder Thorax im Kiel darzustellen, was wahrscheinlich dazu führt, dass die Lunge und das Herz des Individuums nicht richtig funktionieren und leichter ermüden.

- Hypermobilität der Gelenke ist häufig und tritt bei mehr als 50% der Betroffenen auf.

- Hämorrhagische Diathese oder leichtere Blutung. In ca. 55% der Betroffenen anwesend. Es können auch Veränderungen der Blutgerinnung und der Thrombozytenfunktion auftreten (Ballesta-Martínez, 2010).

- Bei 25% der Patienten kann eine Hepatosplenomegalie (vergrößerte Milz und Leber) auftreten.

- Urogenitale Effekte: wie Kryptorchismus bei Männern, dh die Hoden sinken während der gesamten Entwicklung nicht vollständig ab. Etwa bei 10% der Patienten kann es sich um Nierenveränderungen handeln.

- Probleme in der Haut: als Lymphödem, bei dem die Haut infolge einer Ansammlung von Lymphen im subkutanen Gewebe entzündet oder gefaltet zu sein scheint. In 67% der Fälle weisen sie auch hervorragende Polster an Fingern und Zehen auf. oder follikuläre Keratose (raue Haut) um 14%. Man kann auch Nävus, Lentigines oder "café con leche" beobachten.

- Niemczyk et al. Schlugen 2015 vor, dass ein signifikanter Anteil der Kinder mit Noonan-Syndrom tagsüber eine Harninkontinenz (36, 4%), eine nächtliche Enuresis (27, 3%) und eine Stuhlinkontinenz (11, 1%) aufwies. Etwas, das zu verschwinden scheint, wenn die Pubertät eintritt.

Wie wird es erkannt?

Ein grundlegendes Frühzeichen ist die Größe des Babys bei der Geburt, da sie in der Regel etwas kleiner als der Durchschnitt sind. Wie wir später sehen werden, kann das Gewicht in einigen Fällen aufgrund der Begleitung von lymphatischer Dysplasie höher sein (Ballesta-Martínez, 2010).

Erstens müssen die von diesem Syndrom Betroffenen einer gründlichen Untersuchung unterzogen werden, um das Vorhandensein und / oder die Aspekte der Krankheit festzustellen. Eine detaillierte neurologische, physikalische und genetische Untersuchung ist unerlässlich. Die folgenden Tests werden empfohlen:

- Sorgfältige Familienanamnese: Untersuchung, ob in der Vergangenheit andere Fälle von angeborener Herzkrankheit, Minderwuchs, ungewöhnlichen Gesichtszügen oder geistiger Behinderung bei Eltern oder Geschwistern der Betroffenen aufgetreten sind.

- Bewertung des Entwicklungsniveaus: Ermittlung von Verzögerungen. Es ist nützlich, einen Test zu bestehen, der den Intellectual Quotient (IQ) untersucht.

Röntgenbilder von Brust und Rücken .

- Herzuntersuchung mit Elektrokardiographie und Echokardiographie: Bei Verdacht auf das Vorhandensein dieses Syndroms ist es wichtig, einen Kardiologen zu konsultieren.

- Augenärztliche und audiologische Untersuchungen .

- Nierenultraschall .

- Magnetresonanz des Gehirns und des Gebärmutterhalses bei neurologischen Symptomen.

- Blutgerinnungspanel .

- Eine Möglichkeit, die Diagnose zu bestätigen, besteht darin, einen DNA-Test der bekannten ursächlichen Gene durchzuführen .

Es sollte beachtet werden, dass es nicht verwechselt werden sollte mit: Costello-Syndrom, Turner-Syndrom, LEOPARD, fötalem Alkohol-Syndrom, Williams-Syndrom oder Wachstumsverzögerung (McGovern, 2015).

Komplikationen

- Im vorgeburtlichen Stadium treten normalerweise keine Komplikationen auf. In einigen schwerwiegenden Fällen können jedoch Polyhydramnien auftreten (mangelnde Resorption von Fruchtwasser durch den Fötus, wobei zu viel davon übrig bleibt); Fetales Ödem, zystisches Hygrom (Tumor, der im Kopf oder im Hals geboren wird) oder pulmonale Klappendysplasie.

- Geringe Erhöhung des Krebsrisikos, da es Mutationen im RAS-Gen und in PTPN11 gibt, die sowohl mit dem Noonan-Syndrom als auch mit dem Auftreten bestimmter Krebsarten zusammenhängen.

- Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer myeloproliferativen Störung und einer myelomonozytären Leukämie.

Die erste Todesursache für diese Krankheit hängt vom Vorhandensein und der Art der angeborenen Gefäßerkrankungen ab.

- Es kann mit geringem Selbstwertgefühl oder Depression einhergehen (Ballesta-Martínez, 2010).

Behandlung

Die Behandlung des Noonan-Syndroms hängt von den auftretenden Symptomen und ihrer Schwere ab. Die Intervention konzentriert sich hauptsächlich auf:

- Behandlung des Herzens: Es ist wichtig, dass die Herzfunktion regelmäßig überprüft wird. Normalerweise werden wirksame Medikamente eingesetzt, um Herzprobleme zu lindern. Wenn die Beteiligung die Herzklappen betrifft, kann eine Operation angebracht sein.

- Behandlung von Wachstumsstörungen oder psychomotorischen Problemen: In vielen Fällen liegt der Wachstumshormonspiegel unter dem Normalwert, weshalb sich gezeigt hat, dass eine Somatropin-Wachstumshormon-Therapie wirksam ist ( Norditropin).

Romano at al. (1996) untersuchten die Reaktion des Wachstumshormons bei Kindern mit diesem Syndrom für etwa 4 Jahre und stellten fest, dass es eine signifikante Verbesserung der Körpergröße gibt, selbst wenn die Hälfte der Teilnehmer im Erwachsenenalter die erwartete Körpergröße überschreitet.

Zunächst wurde angenommen, dass es sich nur bei Patienten ohne Mutation in PTPN11 bessert, aber die Beweise zeigen, dass seine langfristige Anwendung bei allen Patienten von Vorteil ist.

- Angemessene Ernährung: Weil dieses Syndrom beim Einzelnen häufig Probleme mit der Ernährung verursacht. Beim Neugeborenen kann es erforderlich sein, eine Magensonde oder eine Gastrostomie zu implantieren.

- Behandlung von Lernschwierigkeiten: mit personalisierten, auf das Kind abgestimmten Bildungsprogrammen. Wenn es schon in sehr jungen Jahren entdeckt wird, ist es wichtig, es zu stimulieren, indem ein bereichertes Umfeld dafür geschaffen wird.

- Augenchirurgie: Es ist wichtig, dass mindestens alle zwei Jahre Untersuchungen durchgeführt werden, da bei dieser Erkrankung häufig Sehstörungen auftreten. In einigen Fällen, wie zum Beispiel bei grauem Star, kann eine Operation erforderlich sein.

- Behandlung abnormaler Blutungen: Um dies zu tun, sollten Sie Acetylsalicylsäure (Aspirin) und Produkte, die diese enthalten, meiden. Abhängig von den Bedingungen jeder Person kann der Arzt Medikamente verschreiben, um die Blutgerinnung zu regulieren.

- Verbesserung der Lymphprobleme: Obwohl das Symptom nicht so häufig ist, muss es berücksichtigt werden, da es aufgrund unterschiedlicher Ursachen bei jedem Betroffenen schwierig sein kann, eine korrekte Behandlung festzulegen.

In Fällen, in denen sich Flüssigkeit um die Lunge und das Herz ansammelt, muss möglicherweise ein Schlauch in die Brust eingeführt werden, um die Flüssigkeit abzulassen. Wenn das Problem weiterhin besteht, sollte eine Operation durchgeführt werden.

- Lösen Sie Veränderungen im Genital- und Harntrakt: Wenn das Problem Hoden betrifft, die nicht abgestiegen sind, wird wahrscheinlich eine Operation empfohlen. Es wird empfohlen, diese Option zu wählen, bevor das Kind in die Schule kommt.

Wenn es sich um eine Harnwegsinfektion handelt, verschreibt der Arzt die erforderlichen Antibiotika. Wenn es sich hingegen um eine Fehlfunktion des Hodens handelt, kann ein Testosteronersatz eingesetzt werden.

Gegenwärtig gibt es zahlreiche Organisationen und Vereinigungen, die Betroffenen und Familien mit Noonan-Syndrom Unterstützung bieten, darunter die spanische Noonan-Syndrom-Vereinigung, die argentinische Noonan-Syndrom-Zivilgesellschaft oder die Noonan-Syndrom-Vereinigung in Kantabrien nur einige.

Prävention

Da diese Krankheit genetisch bedingt ist, konzentriert sich die Prävention auf diesen Aspekt. Es gibt Fälle, in denen Mutationen zum ersten Mal auftreten (de novo-Fälle), die jedoch weniger als 1% ausmachen, und es ist noch nicht genau bekannt, welche Faktoren sie auslösen.

Die betroffene Patientin hat in jeder Schwangerschaft ein Risiko von 50%, diese Störung auf ihre Nachkommen zu übertragen. Daher sollte die Person diese Informationen kennen, wenn sie erwägt, eine Familie zu gründen. Wenn der molekulare Defekt festgestellt wurde, kann in zukünftigen Schwangerschaften eine pränatale genetische Studie durchgeführt werden.

Das Wesentliche ist, die Symptome so schnell wie möglich zu erkennen, insbesondere wenn bereits eine familiäre Vorgeschichte dieses Syndroms vorliegt.