Aneuploidie: Ursachen, Typen und Beispiele
Aneuploidie ist der Zustand der Zellen, in denen ein oder mehrere Chromosomen im Übermaß vorhanden sind oder fehlen, der sich von der haploiden, diploiden oder polyploiden Zahl der Zellen unterscheidet, aus denen ein Organismus einer bestimmten Art besteht.
In einer aneuploiden Zelle gehört die Anzahl der Chromosomen nicht zu einem perfekten Vielfachen des haploiden Satzes, da sie Chromosomen verloren oder gewonnen haben. Im Allgemeinen entspricht die Hinzufügung oder der Verlust von Chromosomen einem einzelnen Chromosom oder einer ungeraden Anzahl von Chromosomen, obwohl manchmal zwei Chromosomen beteiligt sein können.
Aneuploidien gehören zu den numerischen Chromosomenveränderungen und sind am einfachsten zytologisch zu identifizieren. Dieses chromosomale Ungleichgewicht wird von Tieren nur wenig unterstützt, da es häufiger auftritt und bei Pflanzenarten weniger schädlich ist. Viele angeborene Fehlbildungen beim Menschen werden durch Aneuploidie verursacht.
Ursachen
Der Verlust oder die Zunahme eines oder mehrerer Chromosomen in den Zellen eines Individuums ist normalerweise auf den Translokationsverlust oder den Vorgang der Nicht-Disjunktion während der Meiose oder Mitose zurückzuführen. Infolgedessen wird die Gendosis der Individuen verändert, was wiederum schwerwiegende phänotypische Defekte verursacht.
Veränderungen in der Anzahl der Chromosomen können während der ersten oder zweiten Teilung der Meiose oder bei beiden gleichzeitig auftreten. Sie können auch während der mitotischen Teilung entstehen.
Diese Störungen in der Teilung treten bei Meiose I oder Meiose II während der Spermatogenese und Oogenese auf, die auch bei der Mitose in den frühen Teilungen der Zygote auftreten.
Bei Aneuploidien tritt eine Nicht-Disjunktion auf, wenn eines der Chromosomen mit seinem homologen Paar zum gleichen Zellpol gelangt oder demselben Gameten hinzugefügt wird. Dies liegt wahrscheinlich an der vorzeitigen Teilung des Zentromers während der ersten meiotischen Teilung bei der mütterlichen Meiose.
Wenn ein Gamet mit einem zusätzlichen Chromosom an einen normalen Gameten bindet, entstehen Trisomien (2n + 1). Wenn dagegen ein Gamet mit einem fehlenden und einem normalen Chromosom verbunden wird, entstehen Monosomien (2n-1).
Typen
Aneuploidien treten häufig bei diploiden Personen auf. Diese Veränderungen der Chromosomenzahl sind für die menschliche Spezies von großer klinischer Relevanz. Dazu gehören verschiedene Arten wie Nulisomien, Monosomien, Trisomien und Tetrasomien.
Nulisomie
In den Zellen mit Nulisomie gehen beide Mitglieder eines homologen Chromosomenpaares verloren, dargestellt als 2n-2 (n ist die haploide Chromosomenzahl). Beispielsweise würde beim Menschen mit 23 Paaren homologer Chromosomen (n = 23), dh 46 Chromosomen, der Verlust eines homologen Paares zu 44 Chromosomen (22 Paare) führen.
Ein nulisomisches Individuum wird auch als ein Individuum beschrieben, dem ein Paar homologer Chromosomen in ihrem somatischen Komplement fehlt.
Monosomie
Monosomie ist die Deletion eines einzelnen Chromosoms (2n-1) im homologen Paar. Bei einem Menschen mit Monosomie hätte die Zelle nur 45 Chromosomen (2n = 45). Innerhalb der Monosomie finden wir die Monoisosomie und Monotelosomie.
In monoisosomalen Zellen ist das Chromosom ohne sein homologes Paar ein Isochromosom. Monotelosomale oder monotozentrische Zellen besitzen ein telozentrisches Chromosom ohne homologes Paar.
Trisomie
Bei den Trisomien tritt bei einem homologen Paar das Auftreten oder Hinzufügen eines Chromosoms auf, das heißt, es gibt drei homologe Kopien desselben Chromosoms. Es wird als 2n + 1 dargestellt. Beim Menschen mit Trisomenzellen werden 47 Chromosomen gefunden.
Einige hoch untersuchte Zustände, wie das Down-Syndrom, treten als Folge der Trisomie von Chromosom 21 auf.
Die Konstitution des zusätzlichen Chromosoms ermöglicht die Klassifizierung der Trisomie in:
- Primäre Trisomie: Wenn das zusätzliche Chromosom vollständig ist.
- Sekundäre Trisomie: Das zusätzliche Chromosom ist ein Isochromosom.
- Tertiäre Trisomie: In diesem Fall gehören die Arme des verbleibenden Chromosoms zu zwei verschiedenen Chromosomen des normalen Komplements.
Tetrasomie
Eine Tetrasomie tritt auf, wenn ein vollständiges Paar homologer Chromosomen hinzugefügt wird. Beim Menschen führt die Tetrasomie zu Individuen mit 48 Chromosomen. Es wird als 2n + 2 dargestellt. Das Paar zusätzlicher Chromosomen ist immer ein homologes Paar, dh es gibt vier homologe Kopien eines bestimmten Chromosoms.
Im selben Individuum kann mehr als eine aneuploide Mutation erzeugt werden, was zu doppelt trisomischen (2n + 1 + 1), doppelt monosomischen, null tetrasomalen usw. Individuen führt. Sextupel-monosomische Organismen wurden experimentell erhalten, wie dies bei weißem Weizen ( Triticum aestivum ) der Fall ist.
Beispiele
Die Zelllinien, die nach einem Prozess der Nicht-Disjunktion der Chromosomen gebildet werden, sind normalerweise nicht funktionsfähig. Dies liegt daran, dass viele dieser Zellen keine genetische Information mehr haben, wodurch verhindert wird, dass sie sich vermehren und verschwinden.
Andererseits ist Aneuploidie ein wichtiger Mechanismus intraspezifischer Variation. In der Pflanze von Stramonium ( Datura stramonium ) befindet sich ein haploides Komplement aus 12 Chromosomen, so dass 12 verschiedene Trisomen möglich sind. Jedes Trisom impliziert ein anderes Chromosom, das jeweils einen einzigartigen Phänotyp aufweist.
Bei einigen Pflanzen der Gattung Clarkia ist die Trisomie auch eine wichtige Quelle für intraspezifische Variabilität.
Aneuploidie beim Menschen
Beim Menschen wird etwa die Hälfte der spontanen Schwangerschaftsabbrüche im ersten Schwangerschaftstrimester durch eine numerische oder strukturelle Veränderung der Chromosomen verursacht.
Die autosomalen Monosomien zum Beispiel sind nicht lebensfähig. Viele Trisomien wie die des Chromosoms 16 werden häufig abgebrochen, und bei der Monosomie des X-Chromosoms oder des Turner-Syndroms sind die Zellen lebensfähig, aber die X0-Zygoten werden vorzeitig abgebrochen.
Aneuploidie der Geschlechtschromosomen
Die häufigsten Fälle von Aneuploidien beim Menschen hängen mit den Geschlechtschromosomen zusammen. Veränderungen der Chromosomenzahl werden besser toleriert als Veränderungen autosomaler Chromosomen.
Aneuploidie beeinflusst die Anzahl der Kopien eines Gens, jedoch nicht seine Nukleotidsequenz. Durch die Veränderung der Dosis einiger Gene werden die Konzentrationen der Genprodukte der Reihe nach verändert. Bei den Geschlechtschromosomen gibt es eine Ausnahme von dieser Beziehung zwischen der Anzahl der Gene und dem produzierten Protein.
Bei einigen Säugetieren (Mäusen und Menschen) tritt die Inaktivierung des X-Chromosoms auf, was ermöglicht, dass bei Frauen und Männern die gleiche funktionelle Dosis der mit dem Chromosom verwandten Gene vorliegt.
Auf diese Weise werden zusätzliche X-Chromosomen in diesen Organismen inaktiviert, wodurch es möglich wird, dass die Aneuploidie in diesen Chromosomen weniger schädlich ist.
Einige Krankheiten wie das Turner-Syndrom und das Klinefelter-Syndrom werden durch Aneuploidien in den Geschlechtschromosomen verursacht.
Klinefelter-Syndrom
Personen mit dieser Erkrankung sind phänotypisch männlich, mit einigen weiblichen Merkmalen. Das Vorhandensein eines zusätzlichen X-Chromosoms bei männlichen Personen ist die Ursache dieser Krankheit, wobei diese Personen 47 Chromosomen (XXY) haben.
In den Fällen der Schwere dieses Zustands zeigen Männer sehr scharfe Stimmen, lange Beine, geringe Entwicklung der Körperbehaarung und der Hüften und sehr ausgeprägte weibliche Brüste. Darüber hinaus sind sie steril und haben möglicherweise nur eine geringe geistige Entwicklung. In milderen Fällen liegt ein männlicher Phänotyp und eine normale kognitive Entwicklung vor.
Das Klinefelter-Syndrom tritt bei etwa einer von 800 Geburten lebender Männer auf.
Turner-Syndrom
Das Turner-Syndrom wird durch den teilweisen oder vollständigen Verlust eines X-Chromosoms verursacht und tritt bei Frauen auf. Diese chromosomale Veränderung tritt während der Gametogenese durch einen nicht dissoziativen postzygotischen Prozess auf.
Unterschiedliche Veränderungen des Karyotyps führen beim Turner-Syndrom zu unterschiedlichen Phänotypen. Wenn das Material aus dem langen Arm eines der X-Chromosomen (terminal oder interstitiell) verloren geht, treten bei Patienten mit dieser Erkrankung primäre oder sekundäre Ovarialversagen und kleine Größen auf. Es ist auch häufig das Vorhandensein von Lymphödemen und Gonadendysgenese.
Im Allgemeinen ist der Phänotyp von Frauen mit dieser Krankheit normal, mit Ausnahme von Kleinwuchs. Die Diagnose dieses Syndroms hängt daher von der Untersuchung und dem Vorliegen der zytogenetischen Veränderung ab.
Diese Krankheit tritt bei ungefähr einem von 3000 Neugeborenen des weiblichen Geschlechts mit einer höheren Häufigkeit von spontanen Abtreibungen auf, dh nicht mehr als 5% der Embryonen, die mit dieser Veränderung gebildet werden, entwickeln sich vollständig, bis sie die Schwelle erreichen.
Autosomale Aneuploidie
Personen, die mit Aneuploidien in autosomalen Chromosomen geboren wurden, sind selten. In den meisten Fällen, in denen diese Art von Mutation auftritt, treten spontane Aborte auf, mit Ausnahme von Aneuploidien kleiner Autosomen wie der Trisomie von Chromosom 21.
Es wird angenommen, dass Veränderungen in ihrer Zusammensetzung von Organismen viel weniger toleriert werden, da es keine Kompensationsmechanismen für genetische Dosen in autosomalen Chromosomen gibt.
Down-Syndrom
Die geringe Größe der Chromosomen 21 ermöglicht das Vorhandensein zusätzlicher Kopien von Genen, die weniger schädlich sind als bei größeren Chromosomen. Diese Chromosomen haben weniger Gene als jedes andere Autosom.
Das Down-Syndrom ist die häufigste autosomale Aneuploidie beim Menschen. In den Vereinigten Staaten hat ungefähr eine von 700 Geburten diesen Zustand.
Es wird geschätzt, dass 95% der Fälle durch Nicht-Disjunktion verursacht werden und eine freie Trisomie 21 verursachen. Die restlichen 5% entstehen durch Translokation, häufig zwischen den Chromosomen 21 und 14. Die Prävalenz dieses Zustands hängt weitgehend vom Alter der Mutter bei der Empfängnis ab.
Es wurde festgestellt, dass in 85 bis 90% der Fälle das Vorhandensein der freien Trisomie 21 mit meiotischen Veränderungen der Mutter assoziiert ist. Die Individuen, die diesen Zustand aufweisen, zeichnen sich durch hypotonische, hyperextensible und hyporeflektive Eigenschaften aus.
Außerdem haben sie einen mäßig kleinen Schädel mit flachem Hinterkopf und Kieme, Nase und kleinen Ohren sowie einen Mund mit nach unten gerichteten Winkeln, klein und mit häufigem Zungenvorsprung.
