Zellweger-Syndrom: Symptome, Ursachen, Behandlung

Das Zellweger-Syndrom, auch bekannt als Cerebro-Hepato-Renal-Syndrom, ist eine Art metabolischer Pathologie, die unter peroxisomalen Erkrankungen klassifiziert ist (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz und Roels, 2003).

Diese Krankheit ist durch eine abnormale Verarbeitung oder Akkumulation verschiedener Verbindungen, Phytansäure, Cholesterin oder Gallensäuren, in verschiedenen Bereichen wie Gehirn, Leber oder Nieren gekennzeichnet (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Klinisch wird das Zellweger-Syndrom durch die Darstellung verschiedener medizinischer Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit Anomalien und Gesichtsfehlbildungen, Hepatomegalie und schwerer neurologischer Dysfunktion definiert (Rodillo et al., 1996).

Darüber hinaus liegt der ätiologische Ursprung dieser Krankheit in einer genetischen Anomalie, die zu einer mangelnden Produktion oder Aktivität des Peroxisoms führt. Eine zelluläre Komponente mit einer herausragenden Rolle im Stoffwechsel verschiedener biochemischer Substanzen in unserem Körper (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo und Pérez-Cerdá, 2016).

Zur Diagnose des Zellweger - Syndroms gehören neben der körperlichen Untersuchung und der Identifizierung klinischer Manifestationen eine Vielzahl von Labortests: biochemische Analyse, histologische Studien, Bildgebung, Ultraschall, Elektroenzephalographie, ophthalmologische Untersuchung, Analyse der Herzfunktion usw. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz und Roels, 2003).

Laufende experimentelle Studien haben noch keine Heilung für das Zellweger-Syndrom gefunden. Alle therapeutischen Interventionen basieren hauptsächlich auf symptomatischen und palliativen Behandlungen (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

In den meisten Fällen überschreiten Menschen, die vom Zellweger-Syndrom betroffen sind, aufgrund der schwerwiegenden medizinischen Komplikationen nicht die zwei Lebensjahre.

Merkmale des Zellweger-Syndroms

Das Zellweger-Syndrom ist eine angeborene Pathologie genetischen Ursprungs, die in die sogenannten peroxisomalen Erkrankungen oder Störungen der Peroxisomen-Biogenese (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2016) eingeordnet wird.

Peroxisomale Störungen oder Krankheiten stellen eine breite Gruppe von Stoffwechselerkrankungen dar, die durch eine Abnormalität in der Bildung oder Funktion des Peroxisoms verursacht werden (Hospital Sant Joan de Déu, 2016):

Das Peroxisom ist eine zelluläre Organelle, die in ihrem Inneren verschiedene Proteine ​​enthält, die für die Realisierung zahlreicher Stoffwechselfunktionen zuständig sind, beispielsweise für den Abbau oder die Synthese biochemischer Substanzen.

Diese Organelle oder zelluläre Verbindung kann sich in fast allen Geweben des Körpers befinden, es ist jedoch üblicher, in Gehirn-, Nieren- oder Leberbereichen zu überwiegen.

Darüber hinaus können sie durch Teilung und Vermehrung bestehender Zellen oder durch neue Proliferationsprozesse gebildet werden, die von verschiedenen Proteinen in Zellkernen synthetisiert werden.

Daher wird die Biogenese oder Produktion des Peroxisoms durch die Aktivität verschiedener Proteine ​​beeinflusst, die auf genetischer Ebene von ungefähr 16 verschiedenen Genen kodiert werden, deren Veränderung wichtige Anomalien in dieser zellulären Verbindung verursachen kann.

Beim Zellweger-Syndrom liegt eine Abnormalität in der Biogenese des Peroxisoms vor, die zu einer pathologischen Anhäufung verschiedener Verbindungen führt, die toxisch sind oder nicht ordnungsgemäß abgebaut wurden.

Die im Bereich des Zellweger-Syndroms durchgeführten biochemischen Analysen ergaben hohe Konzentrationen an Phytansäure, mehrfach ungesättigten Säuren, Säuren im Urincholesterin, Gallensäuren usw.

Darüber hinaus kann diese Art von Veränderungen auch einen signifikanten Einfluss auf die Synthese von Plasmogenen haben, einer Grundsubstanz in der Gehirnentwicklung.

Folglich weisen die vom Zellweger-Syndrom betroffenen Menschen eine Vielzahl von neurologischen Symptomen, kranio-fazialen Anomalien, Nieren- und Leberveränderungen auf, die ihr Überleben stark beeinträchtigen (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz und Roels). 2003).

Diese Krankheit wurde ursprünglich von Hans Zellweger (1964) beschrieben, von dem er seinen Namen und seine Arbeitsgruppe erhielt (Valdez Geraldo et al., 2009).

In seinem klinischen Bericht verwies Zellweger auf zwei Geschwisterpatienten, deren klinischer Status durch ein multifunktionales Versagen in Verbindung mit dem Fehlen von Peroxisomen gekennzeichnet war.

Anschließend lokalisierten Goldfischer und Kollegen 1973 das Fehlen dieser zellulären Organellen auf einer bestimmten Ebene in Nieren und Leber (Prudencio Beltrán, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

Derzeit wird das Zellweger-Syndrom als eine der schwerwiegendsten Varianten peroxisomaler Erkrankungen definiert, deren klinische Merkmale eine systematische Verschlechterung des Betroffenen zur Folge haben werden (Braverman, 2012).

Statistik

Das Zellweger-Syndrom gilt als eine seltene Pathologie, die in der Allgemeinbevölkerung selten ist (Genetics Home Reference, 2016).

Statistische Studien haben eine ungefähre Inzidenz von einem Fall pro 50.000 Menschen gezeigt (Genetics Home Reference, 2016).

In Bezug auf die soziodemografischen Merkmale, die mit der Prävalenz dieser Krankheit verbunden sind, hat die aktuelle Forschung keine höhere Inzidenz im Zusammenhang mit Geschlecht, geografischer Herkunft oder Zugehörigkeit zu bestimmten ethnischen und / oder rassischen Gruppen festgestellt (National Organization for Rare Disorders, 2013) ).

Trotzdem weisen einige Autoren wie (Braverman, 2012) auf das Vorhandensein einer unterschiedlichen Prävalenz in verschiedenen Ländern hin:

• USA: 1 Fall pro 50.000 Einwohner.
• Japan: 1 Fall pro 500.000 Einwohner.
• Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 Fall pro 12.000 Einwohner.

Darüber hinaus bleibt diese Pathologie in vielen Fällen aufgrund ihres raschen Fortschreitens und ihrer hohen Mortalität nicht diagnostiziert, so dass statistische Daten zu ihrer Prävalenz möglicherweise unterschätzt werden (National Organization for Rare Disorders, 2013).

Anzeichen und Symptome

Die klinischen Merkmale des Zellweger-Syndroms werden in verschiedene Gruppen eingeteilt: kraniofaziale Veränderungen, neurologische Veränderungen und Leber- / Nierenanomalien (Genetics Home Reference, 2016, Nationale Organisation für seltene Erkrankungen, 2013).

Kraniofaziale Störungen

Viele der Menschen mit Zellweger-Syndrom haben einen atypischen Gesichtsphänotyp, der gekennzeichnet ist durch:

• Dolichozephalie : Die globale Schädelstruktur kann eine abnormale Struktur aufweisen, die durch eine Verlängerung der vorderen und hinteren Regionen gekennzeichnet ist.
• Abgeflachtes Gesichtsaussehen : Im Allgemeinen zeigen alle Strukturen, aus denen das Gesicht besteht, eine schlechte Entwicklung. In diesem Sinne sind sie tendenziell kleiner als normal oder entwickeln sich im Gegenteil unvollständig. Infolgedessen ist das visuelle Empfinden eine Abflachung des Gesichtsbereichs.
• Flaches Occipital: Der Hinterkopf, der sich zwischen dem letzten Teil des Schädels und dem Nacken befindet, kann sich schlecht entwickeln und zu einer ungewöhnlich abgeflachten Konfiguration führen.
• Wölbung, breite und breite Stirn: Im Allgemeinen ist die Gesamtgröße der Stirn oder des Stirnbereichs des Schädels größer als normal und zeigt einen deutlichen Vorsprung.
• Breite Nasenwurzel: Die Knochenstruktur der Nase entwickelt sich normalerweise mit einem höheren Volumen als normal oder erwartet, so dass sie normalerweise ein breites und robustes Aussehen hat. Darüber hinaus ist das Vorhandensein von invertierten Nasengängen in der Regel eines der häufigsten Merkmale bei diesem Syndrom.
• Ophthalmologische Anomalien: Die Augenhöhlen sind normalerweise schlecht definiert. Darüber hinaus ist die Entwicklung von Hornhautpathologien häufig. Viele der Betroffenen haben möglicherweise eine deutlich eingeschränkte Sehfähigkeit.
• Mikrognathie: In diesem Fall neigen sowohl das Kinn als auch der Rest der Kieferstruktur dazu, sich mit verringertem Volumen zu entwickeln, was zu anderen oralen und sekundären Zahnveränderungen führt.
• Fehlbildung des Gehörgangs : Die Ohren erscheinen in der Regel missgebildet oder weisen eine sehr mangelhafte Entwicklung auf. In diesem Sinne führen sie nicht nur zu ästhetischen Missbildungen, sondern es kann auch zu zahlreichen Fällen von Schwerhörigkeit kommen.
• Orale Anomalien: Im Falle der inneren Struktur des Mundes kommt es häufig zu Gaumenspalten.
• Hautüberschuss: Insbesondere ist häufig ein signifikanter Hautüberschuss im Nacken festzustellen.

Neurologische Veränderungen

Pathologien im Zusammenhang mit der Struktur und Funktion des Nervensystems sind in der Regel die schwerwiegendsten Symptome des Zellweger-Syndroms.

Im Allgemeinen sind neurologische Komplikationen hauptsächlich auf eine Veränderung der neuronalen Migration, den Verlust oder die Verletzung von Myelinscheiden (Demyelinisierung) und eine signifikante Atrophie der weißen Substanz (Leukodystrophie) zurückzuführen.

Folglich ist es auch möglich, die Entwicklung einer Makrozephalie (abnormale Vergrößerung des Schädelumfangs) oder einer Mikrozephalie (signifikante Verkleinerung des Schädelumfangs) zu beobachten.

Einige der sekundären Komplikationen bei diesen neurologischen Veränderungen sind daher gekennzeichnet durch:

• Anfälle: Strukturelle und funktionelle Anomalien auf der Ebene des Gehirns können eine mangelhafte und asynchrone neuronale elektrische Aktivität erzeugen. Daher kann es zu wiederkehrenden Episoden plötzlicher und unkontrollierbarer Muskelkrämpfe, Muskelsteifheit oder Abwesenheiten kommen.
• Muskelhypotonie : Im Allgemeinen neigen Muskelgruppen dazu, einen reduzierten und nicht funktionierenden Tonus zu haben, der es schwierig macht, irgendeine Art von motorischer Aktivität auszuführen.
• Gehör- und Sehverlust : Zusätzlich zu additiven und ophthalmologischen Missbildungen kann es zu einer Veränderung der Seh- und Hörfähigkeit infolge einer neurologischen Anomalie kommen, z. B. der Verletzung der peripheren Nervenenden.
• Intellektuelle Behinderung : Die multiplen neurologischen Anomalien betreffen normalerweise eine sehr begrenzte intellektuelle und kognitive Entwicklung.

Anomalien der Leber und Nieren

Trotz einer im Vergleich zu den oben beschriebenen Symptomen geringeren Inzidenz können einige Systeme wie die Niere oder die Leber ebenfalls erheblich beeinträchtigt sein:

• Splenomegalie : Die Milz und die angrenzenden Strukturen können stärker als gewöhnlich wachsen und zu unterschiedlichen funktionellen Anomalien führen.
• Hepatomegalie : Die Leber entwickelt sich normalerweise abnormal und erreicht eine größere Größe als normal oder von der Körperstruktur gestützt.
• Leberzirrhose : Aufgrund der Stoffwechselveränderungen kann es zu einer abnormalen und pathologischen Speicherung von Fett in der Leber kommen.
• Gelbsucht : Wie in anderen Fällen können Stoffwechselstörungen zu ungewöhnlich hohen Bilirubinspiegeln im Blut führen, die eine gelbe Färbung auf Haut- und Augenniveau hervorrufen.

Ursachen

Wie wir in der Erstbeschreibung ausgeführt haben, hat das Zellweger-Syndrom seinen Ursprung in einer mangelhaften Biogenese des Peroxoisoms (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo und Pérez-Cerdá, 2016).

Dieser anomale Stoffwechselmechanismus findet jedoch seine ätiologische Ursache in einer genetischen Veränderung.

Insbesondere wurden in verschiedenen Studien spezifische Mutationen in einer Vielzahl von Genen zwischen 14 und 16 Jahren identifiziert (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo und Pérez-Cerdá, 2016).

Obwohl nicht alle Funktionen dieser Gene genau bekannt sind, wurde beobachtet, dass sie eine herausragende Rolle bei der Erzeugung biochemischer Anweisungen für die Produktion einer Gruppe von Proteinen spielen, die als Peroxine bezeichnet werden (Genetics Home Reference, 2016).

Diese Art von Protein ist eine grundlegende Komponente bei der Bildung von Zellorganellen, die als Peroxisomen bezeichnet werden (Genetics Home Reference, 2016).

Folglich können diese genetischen Mutationen zu einer mangelhaften Entwicklung der Biogenese von Peroxisomen und damit ihrer funktionellen Aktivität führen (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnose

Das Zellweger-Syndrom kann während der Schwangerschaft oder im postnatalen Stadium diagnostiziert werden.

Im Falle einer pränatalen Diagnose kann der Ultraschall der Schwangerschaftskontrolle verschiedene mit dieser Pathologie vereinbare Anomalien aufweisen, wie z. B. eine Verzögerung des intrauterinen Wachstums oder kraniofaziale Missbildungen.

Es ist jedoch unerlässlich, eine biochemische Analyse durch Blutentnahme und Chorionzottenentnahme durchzuführen, um das Vorhandensein einer Stoffwechselstörung genetischen Ursprungs festzustellen.

Andererseits bietet die körperliche Untersuchung im Falle der postnatalen Diagnose ausreichende klinische Ergebnisse, um das Vorhandensein zu bestätigen, obwohl verschiedene Tests durchgeführt werden, um andere Arten von Pathologien auszuschließen.

Einige der in der Diagnose verwendeten Labortests basieren auf histologischen und biochemischen Untersuchungen oder bildgebenden Untersuchungen (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz und Roels, 2003).

Behandlung

Wie bei anderen Arten von genetischen Pathologien wurde bisher kein Heilmittel für das Zellwerger-Syndrom identifiziert.

In diesem Fall richten sich die medizinischen Interventionen auf lebenserhaltende Methoden und pharmakologische Behandlungen.

Medizinische Komplikationen verlaufen in der Regel exponentiell, so dass eine Verschlechterung des klinischen Zustands der Betroffenen unvermeidlich ist.

Die meisten vom Zellweger-Syndrom betroffenen Menschen sind in der Regel nicht älter als 2 Jahre.