Sphingosin: Synthese, Struktur, Funktionen und Krankheiten

Sphingosin ist ein komplexer Aminoalkohol von großer Bedeutung, da es eine Vorläuferkomponente von Sphingolipiden im Allgemeinen ist. Die relevantesten komplexen Phospholipide oder Sphingolipide sind Sphingomyelin und Glycosphingolipide. Diese erfüllen bestimmte Funktionen bei der Erhaltung der Struktur der Membranen von Nervenzellen und ermöglichen es, ihre Funktionen zu erfüllen.

Allen Sphingolipiden ist gemeinsam, dass sie mit der gleichen Grundsubstanz, dem Ceramid, gebildet werden, das aus Sphingosin plus Acetyl CoA besteht. Daher wird es auch als N-Acylesphingosin bezeichnet.

Innerhalb komplexer Phospholipide ist Sphingomyelin eine der wichtigsten und am häufigsten vorkommenden Substanzen im Gehirn und im Nervengewebe. Es wird hauptsächlich als Bestandteil der Myelinscheide gefunden, die die Nerven bedeckt.

Während die Glycosphingolipide Sphingolipide sind, die Glucose enthalten. Zu den bekanntesten zählen die Cerebroside (Galactocerebrosid und Glucocerebrosid) und Ganglioside. Diese letzteren greifen in die Übertragung von Nervenimpulsen ein, weil sie den Nervenenden entsprechen.

Es gibt auch andere, wie Globidos und Sulfatide, die Teil der Plasmamembranen des gesamten Organismus sind und als Membranrezeptoren wichtig sind.

Synthesis

Der Aminoalkohol Sphingosin wird im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert. Der Synthesevorgang läuft wie folgt ab:

Die Aminosäure Serin bindet nach Aktivierung durch Bindung mit Pyridoxalphosphat in Gegenwart von Manganionen an Palmitoyl-CoA und bildet 3-Ketoesphinganin. Diese Reaktion setzt CO _{2 frei} .

Sphingosin wird nach zwei Reduktionsstufen gebildet. Das Enzym 3-Ketoesphinganinreduktase greift in das erste ein. Diese Reaktion verwendet NADPH als H + -Donor und bildet Dihydrosphingosin.

In der zweiten Stufe wirkt das Enzym Sphinganinreduktase unter Beteiligung eines Flavoproteins, aus dem Sphingosin gewonnen wird.

Andererseits kann Sphingosin durch den Abbau von Sphingolipiden synthetisiert werden. Wenn beispielsweise Sphingomyelin hydrolysiert wird, entstehen Fettsäure, Phosphorsäure, Cholin und Sphingosin.

Struktur

Der chemische Name des Aminoalkohols Sphingosin lautet 2-Amino-4-octadecen-1, 3-diol. Die chemische Struktur kann als Kohlenwasserstoffkette mit insgesamt 18 Kohlenstoffatomen und einer Amino- und Alkoholgruppe beschrieben werden.

Funktionen

Sphingosin

Unter normalen Bedingungen wird Sphingosin, das durch den Abbau von Sphingolipiden entsteht, zur Erneuerung und Bildung neuer Sphingolipide wiederverwendet.

Sphingosin greift als extrazellulärer Mediator, der auf die Proteinkinase C einwirkt, in Prozesse der zellulären Stoffwechselregulation im Zusammenhang mit Lipidsignalwegen ein, die die Enzyme steuern, die während des Prozesses von Zellwachstum und -tod beteiligt sind.

Es wirkt auch als zweiter intrazellulärer Botenstoff. Diese Substanz kann den Zellzyklus stoppen und die Zelle zum programmierten Zelltod oder zur Apoptose veranlassen.

Aufgrund dieser Funktion hat es bei den Forschern Interesse an einer Krebstherapie zusammen mit dem Tumornekrosefaktor α geweckt.

Ein erhöhter Abbau der Sphingomyeline führt zu einer Anreicherung von Sphinganin und Sphingosin (Sphingoidbasen). Diese Substanzen in hohen Konzentrationen hemmen die einwandfreie Funktion der Zellmembranen.

Diese Anreicherung von Sphingosin kann bei Vergiftungen durch den Verzehr von mit Fumonisinen kontaminierten Körnern auftreten, einer Art von Mykotoxinen, die von Pilzen der Gattung Fusarium während der Lagerung erzeugt werden.

Fumonisin hemmt das Enzym Ceramidsynthetase, wodurch Ceramid (N-Acylsphingosin) gebildet wird.

Gleichzeitig erlaubt es nicht die Synthese von Sphingomyelin, daher konzentriert sich das Sphingosin zusammen mit Sphinganin zu stark und erzeugt nachteilige Wirkungen.

Abgeleitet von Sphingosin (Sphingosin-1-phosphat)

Aus der Phosphorylierung von Sphingosin durch zwei Enzyme (Sphingosinkinase 1 und Sphingosinkinase 2) wird das Derivat namens Sphingosin-1-phosphat gebildet.

Sphingosin-1-phosphat hat eine entgegengesetzte Wirkung zu seiner Vorstufe. Es stimuliert das Zellwachstum (mitogen) und verhindert sogar die apoptotische Wirkung einiger Medikamente, die in Therapeutika gegen Krebs eingesetzt werden, dh es wirkt antiapoptotisch.

Diese Substanz wurde in hohen Konzentrationen in verschiedenen malignen Prozessen und Tumorgeweben gefunden. Hinzu kommt eine übertriebene Expression der Rezeptoren dieser Lipidsubstanz.

Andererseits wirkt Sphingosin-1-phosphat zusammen mit Ceramid-1-phosphat bei der Regulation von Immunzellen und bindet an die spezifischen Rezeptoren, die in diesen Zellen vorhanden sind.

Insbesondere die Lymphozyten weisen diese Art von Rezeptoren auf, die durch die Anwesenheit von Sphingosin-1-phosphat angezogen werden. Auf diese Weise verlassen die Lymphozyten die Ganglien, gelangen zur Lymphe und später in den Kreislauf.

Dann konzentrieren sie sich auf den Ort, an dem das Sphingolipid synthetisiert wird, und sind so an den Entzündungsprozessen beteiligt.

Sobald die Lymphozyten über ihren Rezeptor an die Substanz binden und eine zelluläre Reaktion auslösen, internalisieren sie die Rezeptoren, um sie entweder zu recyceln oder zu zerstören.

Diese Wirkung wurde von Forschern beobachtet, die ähnliche Substanzen wie Sphingosin-1-phosphat entwickelt haben, um bestimmte Rezeptoren zu besetzen, um die Internalisierung und Zerstörung des Rezeptors zu stimulieren, ohne eine zelluläre Aktivierung zu verursachen und damit die Immunantwort zu verringern.

Diese Art von Substanz ist besonders nützlich als immunsuppressive Therapie bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose.

Erkrankungen durch Sphingosinmangel

Farber-Lipogranulomatose oder Farber-Krankheit

Dies ist eine seltene Erkrankung mit autosomal rezessivem erblichen Charakter, die mit nur 80 weltweit gemeldeten Fällen sehr selten ist.

Die Ursache der Krankheit ist eine Mutation des ASAH1-Gens, das für das saure lysosomale Ceramidase-Enzym kodiert. Die Funktion dieses Enzyms besteht darin, Ceramid zu hydrolysieren und in Sphingosin und Fettsäuren umzuwandeln.

Das Fehlen des Enzyms führt zu einer Anreicherung von Ceramid, ein Mangel, der sich in den ersten Lebensmonaten (3 - 6 Monate) bemerkbar macht. Die Krankheit manifestiert sich nicht bei allen Betroffenen in gleicher Weise, wenn leichte, mittelschwere und schwere Fälle beobachtet werden.

Leichte Fälle haben eine längere Lebenserwartung und erreichen die Pubertät bis zum Erwachsenenalter. Die schwere Form ist jedoch zu Beginn des Lebens immer tödlich.

Zu den häufigsten klinischen Manifestationen der Krankheit gehören: schwere Heiserkeit aufgrund einer Beteiligung am Kehlkopf, die zu einer Aphonie aufgrund einer Entzündung der Stimmbänder, Dermatitis, Skelettdeformation, Schmerzen, Entzündung, Lähmung, neurologischer Verschlechterung oder geistiger Behinderung führen kann.

In schweren Fällen kann es mit fetalen Hydrops, Hepatosplenomegalie, Lethargie und granulomatösen Infiltrationen in den Lungen und Organen des retikuloendothelialen Systems wie Milz und Leber mit einer sehr kurzen Lebenserwartung auftreten.

Für Fälle mit längerer Lebenserwartung gibt es keine spezifische Behandlung, nur die Symptome werden behandelt.