Was sind Chemokine?

Chemokine sind eine Gruppe kleiner Moleküle (ca. 8-14 kDa), die den Handel mit Zellen verschiedener Leukozytentypen durch Wechselwirkungen mit einer Untergruppe von sieben Rezeptoren regulieren, die an das Transmembran-G-Protein gekoppelt sind.

Sie sind sekundäre proinflammatorische Mediatoren, die durch primäre proinflammatorische Mediatoren wie Interleukin-1 (IL-1) oder Tumornekrosefaktor (TNF) induziert werden (Graves DT, 1995).

Chemokine bilden eine Unterfamilie von Zellsignalmolekülen oder Cytokinen. Diese kleinen Proteine ​​werden von den Zellen abgesondert, um die Chemotaxis in benachbarten Zellen zu induzieren.

Chemotaxis bezieht sich darauf, wenn Zellen ihre Bewegung entsprechend dem Vorhandensein von Chemikalien in ihrer Umgebung lenken.

Zum Beispiel löst das Vorhandensein einer Mikrobe oder eines Fremdkörpers die Freisetzung von Chemikalien aus, die dann die Immunzellen dazu bringen, an die Stelle der Infektion zu wandern.

Neutrophile werden dazu veranlasst, die Blutgefäße zu verlassen und zu der Infektionsstelle zu wandern, an der sich der eindringende Körper befindet.

Anschließend werden Monozyten und unreife dendritische Zellen rekrutiert. Die Chemokine sind daher chemotaktische Cytokine.

Bedeutung von Chemokinen

Die physiologische Bedeutung dieser Mediatorenfamilie ergibt sich aus ihrer Spezifität. Anders als die klassischen Leukozyten-Chemo-Lockstoffe, die eine geringe Spezifität aufweisen, induzieren Mitglieder der Chemokinfamilie die Rekrutierung wohldefinierter Leukozyten-Untergruppen.

Daher kann die Expression von Chemokinen das Vorhandensein verschiedener Arten von Leukozyten erklären, die in mehreren normalen oder pathologischen Zuständen beobachtet werden.

Die Rolle bestimmter Chemokine wird als proinflammatorisch angesehen, wobei Proteine ​​während einer Immunantwort an eine Infektionsstelle rekrutiert werden, während andere Chemokine eine homöostatische Rolle spielen und die Zellmigration als Teil des Wachstums und der normalen Aufrechterhaltung steuern sollen des Gewebes (Mandal, 2014).

Chemokine und ihre Rezeptoren sind besonders wichtig für die Kontrolle der Virusinfektion und -replikation.

Sie stechen auch durch die Störung der Virusvermehrung hervor, erhöhen die zytotoxische Aktivität der infizierten Zellen oder rekrutieren aktivierte Leukozyten zu Infektionsherden, um die Viruselimination zu unterstützen.

Chemokine unterdrücken die HIV-1-Infektion und Chemokinrezeptoren dienen zusammen mit CD4 als obligatorische Codefender für den Eintritt von HIV-1, was eine wichtige medizinische Entdeckung darstellt.

Viele Viren codieren ein virales Homolog von Chemokinen oder Chemokin-bindenden Proteinen, die als Viroquin bzw. Virozeptor bezeichnet werden (2016 Prospec-Tany Technogene Ltd, 2016).

Struktur von Chemokinen

Die Größe der Chemokine ist relativ gering (8-14 kDa). Sie werden in sehr großen Mengen hergestellt, um Konzentrationsgradienten für die Migration der antwortenden Zellen festzulegen.

Chemokine enthalten mehrere (normalerweise vier) Cysteine ​​in konservierten Positionen.

Diese Cysteine ​​stellen über Disulfidbrücken eine Tertiärstruktur für das Chemokin bereit. Der Abstand zwischen den ersten beiden Cysteinen bestimmt die Art des Chemokins.

Sie sind in vier Klassen unterteilt, C, CC, CXC und CX3C, basierend auf der Position der wichtigsten Cysteinreste, die an der Disulfidbindung beteiligt sind und entweder nebeneinander (CC) oder durch 1 oder 3 Aminosäuren (CXC und CXC) getrennt sind. CX3C).

Nahezu alle Chemokine werden nach der Synthese aus der Zelle ausgeschieden, mit zwei Ausnahmen, CX3CL1 (Fraktalkin) und CXCL16 (SR-PSOX), die durch einen transmembranen Mucin-ähnlichen Stamm an die Zelloberfläche gebunden bleiben können.

Chemokine können allgemein als homöostatisch oder entzündlich eingestuft werden, je nachdem, ob sie beim Handel mit physiologischen Zellen eine Rolle spielen oder bei Bedarf als Reaktion auf einen Entzündungsreiz synthetisiert werden (Schwiebert, 2005).

Chemokine haben eine systematische Nomenklatur basierend auf der Klasse und einer numerischen Bezeichnung, zum Beispiel CCL3, CXCL10.

Dies vereinfacht das bisherige System erheblich, bei dem Chemokine vorwiegend nach Funktionen benannt werden und daher mehrere unterschiedliche Namen haben können.

Zum Beispiel wurde CCL2 ursprünglich als Monozyten-Chemoattraktant 1 (MCP-1), kleines induzierbares Cytokin A2 (SCYA2) und chemotaktischer und Monozyten-Aktivator (MCAF) bezeichnet (Gemma E. White, 2013).

Rezeptoren für Chemokine

Die Wirkung eines Chemokins wird vermittelt, wenn es mit einem Chemokinrezeptor interagiert, der zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehört.

Dies sind Transmembranrezeptoren, die an das intrazelluläre G-Protein gekoppelt sind und bei Aktivierung die Signaltransduktionswege innerhalb der Zelle stimulieren.

Die Rezeptoren besitzen sieben Transmembranregionen, wie in Abbildung 2 gezeigt. Die Aminoterminals (NH ₂ ) und extrazellulären Schleifen tragen zur Spezifität des Liganden bei.

Am Carboxyende (COOH) des Rezeptors gekoppelte G-Proteine ​​ermöglichen eine nachgeschaltete Signalübertragung.

Die meisten Chemokinrezeptoren sind in der Lage, an mehrere hochaffine Chemokinliganden zu binden, aber die Liganden eines bestimmten Rezeptors sind fast immer auf dieselbe strukturelle Unterklasse beschränkt.

Die meisten Chemokine binden an mehr als einen Rezeptorsubtyp. Rezeptoren für entzündliche Chemokine sind typischerweise in Bezug auf die Spezifität des Liganden sehr promiskuitiv und können einen selektiven endogenen Liganden (Chemokinrezeptoren, SF) aufweisen.

Entzündung und Homöostase

Bei Infektionen, Verletzungen oder Gewebeschäden werden in der Regel entzündliche Chemokine freigesetzt, um das Problem zu lösen.

Viele entzündliche Chemokine ziehen eine Vielzahl von Zellen an, sowohl im angeborenen als auch im adaptiven Arm der Immunität.

Beim Nachweis des entzündlichen Chemokins dringen die Zellen aus dem Blutgefäß aus und folgen dem Gradienten zu seiner Quelle.

An der Stelle der Verletzung können die Immunzellen reagieren, indem sie zusätzliche Zytokine und Chemokine freisetzen und so mehr Zellen in die Falte bringen. Chemokine sind auch an der Orchestrierung der Wundheilung beteiligt.

Homöostatische Chemokine werden in bestimmten Organen oder Geweben konstitutiv exprimiert. Bestimmte Chemokinrezeptoren sind häufig erforderlich, um in bestimmte Organe und Gewebe wie den Thymus und das Knochenmark einzutreten (oder auszutreten).

Diese Chemokine haben im Vergleich zu entzündlichen Chemokinen auch einen vielfältigeren Funktionsumfang. Diese Funktionen umfassen Organogenese, Stammzellmigration und Zellentwicklung.

Aufgrund ihrer Funktion, Zellen auf bestimmte Organe zu lenken, können homöostatische Chemokine auch an Krebs und Metastasen beteiligt sein (BioLegend, Inc., SF).