Bloom-Syndrom: Symptome, Ursachen und Behandlung

Das Bloom-Syndrom (BS) ist eine seltene Erkrankung der autosomal rezessiven Vererbung, die hauptsächlich durch drei Aspekte gekennzeichnet ist: Wachstumsverzögerung, Überempfindlichkeit gegen Sonne und Teleangiektasien im Gesicht (Erweiterung der Kapillargefäße). Diese Patienten haben eine genomische Instabilität, die sie dazu veranlasst, leicht an Krebs zu erkranken.

Der Dermatologe David Bloom entdeckte es 1954 bei der Beobachtung mehrerer Patienten, bei denen Zwergwuchs und teleangiektatisches Erythem (gerötete Haut durch Erweiterung der Blutkapillaren) auftraten (Elbendary, 2015).

Dieses Syndrom kann auch als angeborenes teleangiektatisches Erythem oder Bloom-Torre-Machacek-Syndrom bezeichnet werden.

Ursachen des Bloom-Syndroms

Das Bloom-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, dh es muss eine Mutation in beiden Allelen des BLM-Gens sowohl von der Mutter als auch vom Vater auftreten (Ellis et al., 1995). Eltern müssen nicht unbedingt an dieser Krankheit leiden, aber sie können Träger des mutierten Gens sein, ohne Symptome zu haben.

Es wurden mehr als 60 Mutationen im BLM-Gen beim Bloom-Syndrom gefunden, wobei die Deletion von 6 Nukleotiden an Position 2281 und die Substitution durch 7 andere am häufigsten ist (Elbendary, 2015).

Laut Genetics Home Reference (2016) ist das BLM-Gen für die Übermittlung von Anweisungen zur Herstellung des RecQ-Proteins verantwortlich, das zur Familie der Helikasen gehört.

Was Helikasen tun, ist, die DNA zu verbinden und die zwei Stränge davon, die normalerweise in einer Spirale verbunden sind, vorübergehend zu trennen, um Prozesse wie Replikation (oder DNA-Kopie), Vorbereitung für Zellteilung und Reparatur zu entwickeln. von DNA-Schäden.

Kurz gesagt, RecQ-Helikasen sind wichtig für die Aufrechterhaltung der DNA-Struktur und werden daher als "Genompfleger" bezeichnet.

Wenn sich eine Zelle beispielsweise teilen soll, um zwei neue Zellen zu bilden, muss die in den Chromosomen befindliche DNA kopiert werden, sodass jede neue Zelle zwei Kopien jedes Chromosoms enthält: eine vom Vater und eine andere von der Mutter.

Die von jedem Chromosom kopierte DNA weist zwei identische Strukturen auf, die als Schwesterchromatiden bezeichnet werden, und sie werden zu Beginn verknüpft, bevor die Teilung der Zellen stattfindet.

In diesem Stadium tauschen sie einige DNA-Stücke zwischen sich aus. was als Schwesterchromatidaustausch bekannt ist. Es scheint, dass dieser Prozess bei Morbus Bloom verändert ist, da das BLM-Protein beschädigt ist und dies den ordnungsgemäßen Austausch zwischen den Schwesterchromatiden steuert und die DNA zum Zeitpunkt des Kopierens stabil bleibt.

Tatsächlich gibt es beim Bloom-Syndrom durchschnittlich 10 mehr als normale Austausche zwischen Chromatiden (Seki et al., 2006).

Andererseits gibt es bei dieser Krankheit auch Brüche im genetischen Material, die zu einer Verschlechterung der normalen zellulären Aktivitäten führen, die aufgrund des Fehlens des BLM-Proteins nicht repariert werden können.

Tatsächlich stufen einige Experten dieses Syndrom als "Chromosomenbruchsyndrom" ein, da es mit einer großen Anzahl von Brüchen und Umlagerungen der Chromosomen zusammenhängt.

Diese Instabilität der Chromosomen führt zu einer höheren Wahrscheinlichkeit, Krankheiten zu entwickeln. Zum Beispiel können sie sich aufgrund des Fehlens des BLM-Proteins nicht von DNA-Schäden erholen, die ultraviolettes Licht verursachen können, und daher sind diese Patienten lichtempfindlich.

Darüber hinaus haben die Betroffenen eine Immunschwäche, die sie anfälliger für Infektionen macht.

Andererseits besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie durch unkontrollierte Zellteilung in einem Organ Krebs entwickeln. Dabei handelt es sich hauptsächlich um Leukämie (eine Art von Blutkrebs, der durch einen Überschuss an weißen Blutkörperchen gekennzeichnet ist) und Lymphom (Krebs im Lymphknoten des Systems). immun).

Es wurden auch Fehler in der Wirkung des FANCM-Gens gefunden, das für die Codierung von MM1- und MM2-Proteinen verantwortlich ist, die auch zur Reparatur von DNA-Schäden dienen.

Dies sind diejenigen, die sowohl mit diesem Syndrom als auch mit Fanconi-Anämie in Verbindung gebracht wurden. Aus diesem Grund sehen wir, dass diese beiden Krankheiten in ihrem Phänotyp und in ihrer Veranlagung zu hämatologischen Tumoren und einer Insuffizienz des Knochenmarks ähnlich sind.

Wie auch immer, die molekularen Mechanismen, die die Chromosomen beim Bloom-Syndrom beeinflussen, werden noch untersucht.

Wie ist ihre Prävalenz?

Das Bloom-Syndrom ist relativ selten, nur etwa 300 in der medizinischen Literatur beschriebene Fälle sind bekannt. Obwohl diese Störung in vielen ethnischen Gruppen auftritt, scheint sie bei aschkenasischen Juden weitaus häufiger vorzukommen und macht 25% der Patienten mit diesem Syndrom aus.

Tatsächlich kann innerhalb dieser ethnischen Gruppe die Häufigkeit, mit der das Syndrom auftritt, 1% erreichen. Es wurde auch, wenn auch seltener, in japanischen Familien gefunden.

Beim Geschlecht scheinen Männer etwas häufiger an der Krankheit zu leiden als Frauen, wobei der Anteil 1, 3 Männer für eine Frau beträgt.

Was sind die Symptome?

Dieser Zustand tritt bereits in den ersten Lebensmonaten auf und bis jetzt hat keiner der Patienten mehr als 50 Jahre gelebt.

- Maligne Tumoren : Wie oben erläutert, sind Genominstabilitäten die Haupttodesursache bei den von diesem Syndrom Betroffenen. Nach Angaben der National Organization for Rare Disorders (2014) werden etwa 20% der vom Bloom-Syndrom Betroffenen an Krebs erkranken. Diese Patienten haben ein 150- bis 300-mal höheres Krebsrisiko als Menschen ohne diese Störung.

- Immunschwäche, deren Schweregrad je nach Patient variiert und die für verschiedene Infektionen prädisponiert. Dies ist auf Defizite bei der Proliferation von Lymphozyten (weißen Blutkörperchen), Probleme bei der Synthese von Immunglobulin (Antikörpern des Immunsystems) und eine geringe Reaktion auf die Stimulation durch Mitogene (die die Teilung und das Wachstum von Zellen steuern) zurückzuführen.

- Defekte in T- und B-Lymphozyten sind häufig und beeinträchtigen die Entwicklung des Immunsystems.

- Eine Fehlfunktion des Immunsystems kann zu einer Ohrenentzündung (hauptsächlich Mittelohrentzündung), einer Lungenentzündung oder anderen Anzeichen wie Durchfall und Erbrechen führen.

- Lichtempfindlichkeit : Dies ist eine übermäßige Empfindlichkeit der DNA gegenüber ultravioletten Strahlen, die beschädigt werden. Es wird als eine Form der Phototoxizität oder des Zelltods angesehen, die die Haut der Betroffenen schädigt, wenn die Sonne auf sie trifft.

- Verringerung der Fruchtbarkeit oder Unfruchtbarkeit . Tatsächlich besteht bei Männern die Unfähigkeit, Wartezeiten zu erzeugen. Bei Frauen kommt es zu einer sehr frühen Menopause.

- Hautmanifestationen : Neben Lichtempfindlichkeit tritt auch Poikilodermie auf, eine hauptsächlich im Nacken auftretende Beeinträchtigung der Haut, hypopigmentierte Zonen, andere hyperpigmentierte Bereiche, Teleangiektasien und Atrophie. Es werden häufig rote Flecken auf der Haut beobachtet, die mit Sonneneinstrahlung einhergehen (insbesondere im Gesicht).

- Ein weiteres beobachtetes Hautproblem ist die Teleangiektasie, bei der es sich um rötliche Eruptionen im Gesicht handelt, die durch die Erweiterung kleiner Blutgefäße verursacht werden. Es erscheint als ein "Schmetterlings" -Muster, das Nase und Wangen bedeckt.

- Anomale braune oder graue Flecken können auch an anderen Körperteilen auftreten ("café au lait" -Flecken).

- Verzögerung der Entwicklung, die sich bereits bei Säuglingen manifestiert. Die Kleinen haben normalerweise einen markanten Kopf und ein Gesicht, die schmaler und kleiner als normal sind.

- Ungefähr 10% der Betroffenen erkranken an Diabetes (Nationale Organisation für seltene Krankheiten, 2014).

- Sehr scharfe Stimme .

- Veränderungen in den Zähnen .

- Unregelmäßigkeiten in den Augen, Ohren (hervorstehende Ohren), Händen oder Füßen (wie Polydaktylie, die auftritt, wenn der Patient mehr Finger als normal hat).

- Pilonidalzysten.

- Probleme beim Füttern : Sie treten besonders bei Säuglingen und Kleinkindern auf und zeigen mangelndes Interesse am Essen. Es ist mehrfach von schwerem gastroösophagealen Reflux begleitet.

- Die intellektuellen Fähigkeiten sind variabel, so dass sie bei einigen Patienten stärker beeinträchtigt sind und bei anderen im Normbereich liegen.

Wie wird es diagnostiziert?

Es kann durch einen der folgenden Tests diagnostiziert werden:

- Zytogenetische Tests zur Messung von Chromosomenaberrationen und des Austauschs von Schwesterchromatiden.

Es ist möglich, das Vorhandensein von vierradialen Assoziationen (Austausch von vierarmigen Chromatiden) in im Blut kultivierten Lymphozyten zu beobachten, um zu überprüfen, ob in irgendeiner Zelle ein hohes Maß an Austausch von Schwesterchromatiden, Chromatidlücken, Brüchen oder Umlagerungen vorhanden ist. Oder sehen Sie direkt, ob es Mutationen im BLM-Gen gibt.

Diese Tests können ein gesundes Individuum erkennen, das Mutationen im BLM-Gen trägt, und sie an ihre Nachkommen weitergeben.

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat im Februar 2015 die Vermarktung eines Gentests von "23andMe" angekündigt, mit dem das Vorliegen dieser Krankheit möglicherweise frühzeitig erkannt werden kann.

Das Vorhandensein dieses Syndroms sollte vermutet werden, wenn diese klinischen Zustände vorliegen:

- Verzögerung des signifikanten Wachstums seit der intrauterinen Periode.

- Vorhandensein von Erythemen auf der Gesichtshaut nach Sonneneinstrahlung.

Nicht verwechseln mit ...

Die folgenden Syndrome müssen berücksichtigt werden, um sie auszuschließen, bevor das Bloom-Syndrom diagnostiziert wird:

- Andere autosomal-rezessive chromosomale Instabilitätssyndrome, die mit Brüchen und Umlagerungen von Chromosomen einhergehen und das Subjekt besonders anfällig für bestimmte Krebsarten machen, z. B .: Fanconi-Anämie, Ataxia telangiectasia oder Xeroderma pigmentosa, an denen andere Gene und nicht die BLM beteiligt sind .

- Cockayne-Syndrom, bei dem es sich um eine Erbkrankheit handelt, die sich in jungen Jahren durch verzögerte Entwicklung, Lichtempfindlichkeit und Alterung äußert. Es ist eine seltene Form von Zwergwuchs.

- Rothmund-Thomson-Syndrom : Sehr ungewöhnlich und manifestiert sich in typischen Hautanomalien, Haardefekten, juvenilen Katarakten, Kleinwuchs und Skelettveränderungen wie kraniofazialen Missbildungen. Es ähnelt dem Bloom-Syndrom bei Hautentzündungen, Poikilodermie, Hautdegeneration (Atrophie) und Teleangiektasien.

Behandlung

Es gibt keine spezifische Behandlung für das Bloom-Syndrom, dh für die übermäßige Anzahl von Mutationen. Die Interventionen zielen vielmehr darauf ab, Symptome zu lindern, zu unterstützen und Komplikationen vorzubeugen.

- Versuchen Sie, sich nicht direkt der Sonne auszusetzen.

- Verwenden Sie einen geeigneten Sonnenschutz.

- Lassen Sie sich von einem Dermatologen untersuchen, um Flecken, Rötungen und Entzündungen der Haut zu behandeln.

- Verwenden Sie Antibiotika für Infektionen.

- Regelmäßige ärztliche Untersuchungen zur Erkennung möglicher Krebsfälle, vor allem wenn diese Patienten das Erwachsenenalter erreichen. Wir müssen versuchen, auf die möglichen Symptome zu achten, da es Tumore gibt, deren Genesung eine frühzeitige chirurgische Entfernung erfordert. Einige Methoden zur Früherkennung von Krebs sind Mammographie, Papanicolaou oder vaginale Zytologie oder Koloskopie.

- Kontrollieren Sie, dass diese Kinder die notwendigen Nährstoffe erhalten, um in den Verdauungsrückfluss einzugreifen. Dazu kann im oberen Teil des Darmtraktes ein Schlauch zur komplementären Fütterung während des Schlafs platziert werden. Das kann die kleinen Fettdepots etwas erhöhen, aber es scheint keinen Einfluss auf das Wachstum selbst zu haben.

- Untersuchen Sie das Vorhandensein von Diabetes, um ihn so schnell wie möglich zu behandeln.

- Wenn die Person Krebs hat, kann eine Knochenmarktransplantation in Betracht gezogen werden.

- Familien und andere Selbsthilfegruppen und Vereinigungen mit ähnlichen Krankheiten, damit sich der Betroffene als Mensch mit der höchstmöglichen Lebensqualität entwickelt.

- Wenn die Familie Fälle dieser Krankheit hatte oder die Familie des Ehepartners sie hat, wäre eine genetische Beratung hilfreich, um Informationen über die Art, die Vererbung und die Folgen dieser Art von Störungen zu erhalten und so zur medizinischen Entscheidungsfindung beizutragen und persönlich.