Chinolone: Wirkmechanismus und Klassifikation
Chinolone sind eine Gruppe von synthetischen pharmakologischen Wirkstoffen mit bakteriostatischer und bakterizider Wirkung, die sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin häufig zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden. Es ist ein Medikament, das vollständig im Labor synthetisiert wird.
Dies unterscheidet es von klassischen Antibiotika wie Penicillin, bei denen das gesamte Molekül (Penicillin) oder ein großer Teil davon (halbsynthetische Penicilline) von einem Lebewesen produziert wird (im Fall von Penicillin ein Pilz). Die Chinolone werden seit den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts verwendet und haben sich im Laufe der Jahrzehnte weiterentwickelt.
Im Rahmen dieser Evolution wurden Veränderungen in der Molekülstruktur eingeführt, die die Wirksamkeit, die Kraft und das Wirkungsspektrum erhöhen.
Die Chinolone wurden in mehrere «Generationen» eingeteilt, von denen sich jede durch subtile Änderungen in ihrer Struktur, jedoch mit großem Einfluss auf ihre klinischen Anwendungen, von der vorherigen unterscheidet.
Wirkmechanismus
Die Chinolone üben ihre bakterizide Wirkung aus, indem sie die Vervielfältigung von DNA in Bakterienzellen stören.
Damit Bakterien überleben können, ist eine konstante Vervielfältigung der DNA erforderlich, um eine bakterielle Replikation zu ermöglichen. Ebenso ist es wichtig, dass die DNA-Stränge fast ständig getrennt werden, um die Transkription von RNA und damit die Synthese verschiedener Verbindungen zu ermöglichen, die für das Leben der Bakterien wesentlich sind.
Im Gegensatz zu den eukaryontischen Zellen höherer Organismen, in denen sich DNA weniger häufig entwickelt, ist dies in Bakterienzellen ein Vorgang, der ständig stattfindet. Daher ist es durch Eingriffe in die Mechanismen, die den Prozess regulieren, möglich, die Lebensfähigkeit der Zellen zu eliminieren.
Um dies zu erreichen, interagieren die Chinolone mit zwei grundlegenden Enzymen bei der DNA-Replikation: Topoisomerase II und Topoisomerase IV.
Hemmung der Topoisomerase II
Während des DNA-Replikationsprozesses wird seine Doppelhelixstruktur durch Segmente aufgerollt. Dies erzeugt, dass jenseits des Bereichs, in dem das Molekül getrennt ist, "Superspulen" gebildet werden.
Die normale Wirkung der Topoisomerase II besteht darin, beide DNA-Stränge an dem Punkt zu "schneiden", an dem eine positive Superwicklung gebildet wird, wobei DNA-Segmente mit negativer Superwicklung eingeführt werden, um die Spannung an der Molekülkette zu verringern und die Topologie beizubehalten normal
An dem Punkt, an dem die Stränge mit negativen Windungen eingeführt werden, wirkt die Ligase, die mittels eines ATP-abhängigen Mechanismus beide Enden der Schnittkette verbinden kann.
Genau in diesem Teil des Prozesses üben die Chinolone ihren Wirkungsmechanismus aus. Das Chinolon befindet sich zwischen der DNA und der Ligasedomäne der Topoisomerase II, wodurch molekulare Bindungen mit beiden Strukturen hergestellt werden, die das Enzym buchstäblich "verriegeln" und es daran hindern, die DNA wieder anzulagern.
Fragmentierung des DNA-Strangs
Auf diese Weise beginnt der DNA-Strang - der kontinuierlich sein muss, damit die Zelle lebensfähig ist - zu fragmentieren, was die Zellreplikation, die DNA-Transkription und die Synthese von Verbindungen durch die Zelle unmöglich macht, was letztendlich der Fall ist führt zu seiner Lyse (Zerstörung).
Die Bindung an Topoisomerase II ist der Hauptwirkungsmechanismus von Chinolonen gegen gramnegative Bakterien.
Die Einführung chemischer Modifikationen in den letzten Generationen dieses Arzneimittels hat jedoch die Entwicklung von Molekülen mit Aktivität gegen grampositive Bakterien ermöglicht, obwohl in diesen Fällen der Wirkungsmechanismus auf der Hemmung der Topoisomerase IV beruht.
Hemmung der Topoisomerase IV
Wie Topoisomerase II kann Topoisomerase IV die Doppelhelix der DNA trennen und schneiden, aber in diesem Fall werden keine Segmente mit negativer Wicklung eingeführt.
Topoisomerase IV ist bei Bakterien, die für die Zellduplikation negativ sind, von entscheidender Bedeutung, da die DNA des "Tochterbakteriums" an die des "Mutterbakteriums" gebunden bleibt und die Funktion der Topoisomerase IV darin besteht, beide Stränge genau an dem Punkt zu trennen, an dem dies möglich ist dass beide Zellen (Vorläufer und Tochter) zwei exakt gleiche Kopien der DNA haben.
Andererseits hilft Topoisomerase IV auch, die durch die Trennung der DNA-Stränge erzeugten Super-Rolls zu eliminieren, ohne jedoch Stränge mit negativen Windungen einzuführen.
Durch die Beeinträchtigung der Wirkung dieses Enzyms hemmen Chinolone nicht nur die Duplizierung von Bakterien, sondern führen auch zum Tod der Bakterien, in denen sich ein langer Strang nichtfunktioneller DNA ansammelt, so dass es unmöglich ist, seine lebenswichtigen Prozesse einzuhalten.
Dies ist besonders nützlich gegen grampositive Bakterien; Daher wurde intensiv an der Entwicklung eines Moleküls gearbeitet, das in der Lage ist, die Wirkung dieses Enzyms zu stören, was mit Chinolonen der dritten und vierten Generation erreicht wurde.
Klassifizierung von Chinolonen
Die Chinolone werden in zwei große Gruppen eingeteilt: nicht fluorierte Chinolone und Fluorchinolone.
Die erste Gruppe ist auch als Chinolone der ersten Generation bekannt und weist eine chemische Struktur auf, die mit Nalidixinsäure verwandt ist, wobei dies das Typmolekül der Klasse ist. Von allen Chinolonen haben diese das engste Wirkungsspektrum. Derzeit werden sie in der Regel selten verschrieben.
In der zweiten Gruppe befinden sich alle Chinolone, die ein Fluoratom in Position 6 oder 7 des Chinolinrings aufweisen. Entsprechend ihrer Entwicklung werden sie in Chinolone der zweiten, dritten und vierten Generation eingeteilt.
Die Chinolone der zweiten Generation haben ein breiteres Spektrum als die Chinolone der ersten Generation, sind jedoch immer noch auf gramnegative Bakterien beschränkt.
Andererseits sollten die Chinolone der dritten und vierten Generation auch einen Einfluss auf grampositive Keime haben, sodass sie ein breiteres Spektrum haben als ihre Vorgänger.
Nachfolgend finden Sie eine Liste der Chinolone, die zu jeder der Gruppen gehören. An erster Stelle der Liste steht der Antibiotikatyp jeder Klasse, dh der bekannteste, verwendete und verschriebene. In den übrigen Positionen werden die weniger bekannten Moleküle der Gruppe genannt.
Chinolone der ersten Generation
- Nalidixinsäure.
- Oxolinsäure.
- Pipemidsäure.
- Cinoxacin.
Die Chinolone der ersten Generation werden derzeit nur als Harn-Antiseptika verwendet, da ihre Serumkonzentrationen keine bakteriziden Werte erreichen. Daher spielen sie eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung von Harnwegsinfekten, insbesondere wenn sie Instrumentierungsverfahren durchführen werden.
Chinolone der zweiten Generation
- Ciprofloxacin (möglicherweise das am häufigsten verwendete Chinolon, insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfekten).
- Ofloxacin
Ciprofloxacin und Oflaxin sind die beiden wichtigsten Vertreter der Chinolone der zweiten Generation mit bakterizider Wirkung, sowohl im Harntrakt als auch im systemischen Bereich.
Lomefloxacin, Norfloxacin, Pefloxacin und Rufloxacin gehören ebenfalls zu dieser Gruppe, obwohl sie weniger häufig angewendet werden, da ihre Wirkung hauptsächlich auf die Harnwege beschränkt ist.
Neben der Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien wirken die Chinolone der zweiten Generation auch gegen einige Enterobakterien, Staphylokokken und teilweise gegen Pseudomonas aeruginosa.
Chinolone der dritten Generation
- Levofloxacin (bekannt als eines der ersten Chinolone mit Wirkung gegen Streptokokken und offiziell angezeigt bei Infektionen der Atemwege).
- Balofloxacin.
- Temafloxacin.
- Paxufloxacin.
In dieser Gruppe von Antibiotika wurde die Aktivität gegen grampositive gegeben, wobei die Aktivität gegen gramnegative ein wenig geopfert wurde.
Chinolone der vierten Generation
Das Typ-Antibiotikum dieser Gruppe ist Moxifloxacin, das mit dem Ziel entwickelt wurde, die klassische Aktivität gegen gramnegative Fluorchinolone der ersten und zweiten Generation mit der anti-gram-positiven Aktivität der dritten Generation in einem einzigen Medikament zu kombinieren.
Gatifloxacin, Clinafloxacin und Prulifloxacin wurden zusammen mit Moxifloxacin entwickelt; All dies sind Breitbandantibiotika mit systemischer Wirkung gegen gramnegative, grampositive (Streptokokken, Staphylokokken), atypische Bakterien (Chlamydien, Mykoplasmen) und sogar p. aeruginosa.
