Makrolide: Wirkmechanismus, Klassifikation und Nebenwirkungen
Die Makrolide sind eine Gruppe von antimikrobiellen Wirkstoffen, die die Bildung von bakteriellen Proteinen verhindern. In den meisten Organismen hemmt diese Wirkung das Bakterienwachstum; In hohen Konzentrationen kann es jedoch zum Zelltod führen.
Erstmals beschrieben im Jahr 1952, als McGuire und sein Team Erythromycin entdeckten, sind sie zu einer der am häufigsten verwendeten Antibiotika-Gruppen der Welt geworden. Seit den siebziger Jahren wurden die ersten synthetischen Makrolide wie Azithromycin und Clarithromycin entwickelt, die hauptsächlich oral verabreicht wurden.
Erythromycin wurde wie viele andere Antibiotika aus dem Bakterium Saccharopolyspora erythraea isoliert. Früher als Streptomyces erythraeus bekannt, ist es ein im Boden vorhandenes Bakterium, dessen Cytocorom P450 für die Synthese des Antibiotikums durch partielle Hydroxylierung verantwortlich ist.
Wirkmechanismus
Die Makrolide wirken auf ribosomaler Ebene, insbesondere auf die 50S-Untereinheit, und blockieren deren Wirkung. Auf diese Weise hemmen sie die Proteinsynthese empfindlicher Mikroorganismen, ohne die Ribosomen von Säugetieren zu beeinträchtigen. Dieser Effekt verhindert das Wachstum von Bakterien.
Makrolide gelten aufgrund ihres Wirkungsmechanismus als bakteriostatische Antibiotika. Je nach Dosis und Empfindlichkeit der Bakterien können sie jedoch bakterizid wirken. Es ist wichtig zu beachten, dass Makrolide nur eine Auswirkung auf Zellen haben, die sich replizieren oder wachsen.
Ein wichtiges Merkmal von Makroliden ist ihre Fähigkeit, sich in Makrophagen und polymorphkernigen Zellen zu konzentrieren. Aus diesem Grund sind sie das Antibiotikum der Wahl gegen intrazelluläre Bakterien oder atypische Keime. Darüber hinaus haben sie eine verlängerte postantibiotische Wirkung und können mit komfortablen Dosen angewendet werden.
Immunmodulatorische Wirkung
Für Makrolide wurden viele biologische Aktivitäten beschrieben, einschließlich der Fähigkeit, entzündliche Prozesse zu modulieren.
Diese Tatsache hat dazu geführt, dass sie auch zur Behandlung von durch Neutrophile vermittelten Entzündungen bei vielen Erkrankungen der Atemwege mit diffuser Bronchiolitis oder Mukoviszidose angezeigt sind.
Diese immunmodulatorischen Wirkungen scheinen auf unterschiedliche Weise zu wirken. Eine davon hängt mit der Hemmung der extrazellulären Phosphorylierung und der Aktivierung des Kernfaktors Kapa-B zusammen, die beide entzündungshemmend wirken.
Zusätzlich wurde seine intrazelluläre Präsenz mit der Regulation der immunologischen Aktivität der Zelle selbst in Verbindung gebracht.
Die Hauptsorge, die durch die Verwendung von Makroliden als Immunmodulatoren erzeugt wird, ist die Bakterienresistenz. Derzeit arbeiten die Forscher an der Entwicklung eines nicht-antibiotischen Makrolids, das nur als Immunmodulator ohne das Risiko einer Antibiotikaresistenz eingesetzt werden kann.
Klassifizierung
Entsprechend seiner chemischen Struktur
Aufgrund seiner chemischen Struktur, in der es für alle Makrolide einen gemeinsamen makrocyclischen Lactonring gibt, gibt es eine Klassifizierung, die die Anzahl der in diesem Ring vorhandenen Kohlenstoffatome berücksichtigt.
14 Kohlenstoffatome
- Erythromycin
- Clarithromycin.
- Telithromycin
- Dirithromycin
15 Kohlenstoffatome
- Azithromycin
16 Kohlenstoffatome
- Spiramycin.
- Midecamycin.
Entsprechend seiner Herkunft
Bestimmte Veröffentlichungen bieten eine andere Klassifizierung von Makroliden basierend auf ihrer Herkunft. Obwohl dies nicht allgemein anerkannt ist, sind die folgenden Informationen wertvoll:
Natürlicher Ursprung
- Erythromycin
- Myocamycin
- Spiramycin.
- Midecamycin.
Synthetischer Ursprung
- Clarithromycin.
- Azithromycin
- Roxithromycin
Nach Generationen
Eine dritte Klassifikation gliedert die Makrolide nach Generationen. Es basiert auf der chemischen Struktur und den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften.
Erste Generation
- Erythromycin
Zweite Generation
- Josamicina.
- Spiramycin.
- Myocamycin
Dritte Generation
- Azithromycin
- Roxithromycin
- Clarithromycin.
Vierte Generation (Ketolide)
- Telithromycin
- Cetromycin.
Einige Autoren betrachten Ketolide als eine separate Gruppe von Antibiotika, obwohl die strengsten sicherstellen, dass es sich um eine signifikante Modifikation der Makrolide handelt, da derselbe ursprüngliche Ring und Wirkungsmechanismus beibehalten wird.
Der wichtigste Unterschied zwischen den ursprünglichen Makroliden und den Ketoliden ist das Wirkungsspektrum. Die Makrolide bis zur dritten Generation weisen eine größere Aktivität gegen Gram-positive auf; Andererseits sind Ketolide gegen gramnegative Organismen, insbesondere Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis, wirksam .
Nebenwirkungen
Die meisten Makrolide haben die gleichen Nebenwirkungen, die, obwohl selten, unangenehm sein können. Die wichtigsten sind nachfolgend beschrieben:
Magen-Darm-Störungen
Sie können als Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen auftreten. Es tritt häufiger bei der Verabreichung von Erythromycin auf und wird auf dessen prokinetische Wirkung zurückgeführt.
Nach der Gabe von Erythromycin und Roxithromycin wurden einige Fälle von Pankreatitis beschrieben, die mit spastischen Wirkungen auf den Sphinkter von Oddi zusammenhängen.
Eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation ist die Hepatotoxizität, insbesondere bei Ketoliden. Der Mechanismus der Leberschädigung ist nicht gut bekannt, aber er gibt nach, wenn das Medikament abgesetzt wird.
Es wurde bei schwangeren Frauen oder jungen Menschen beschrieben und geht mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Gelbsucht der Haut und Schleimfarben einher.
Überempfindlichkeit
Es kann sich in verschiedenen Systemen wie Haut und Blut in Form von Hautausschlag oder Fieber und Eosinophilie manifestieren. Diese Effekte hören beim Verlassen der Behandlung auf.
Es ist nicht genau bekannt, warum sie auftreten, aber die immunologischen Wirkungen der Makrolide können beteiligt sein.
Herz-Kreislauf-Effekte
QT-Verlängerung ist die am häufigsten gemeldete Herzkomplikation nach Verabreichung von Makroliden. Es wurden auch Fälle von polymorpher ventrikulärer Tachykardie beschrieben, die jedoch sehr ungewöhnlich sind.
Im Jahr 2017 hat die FDA (Arzneimittelzulassungsbehörde in den USA) die Ketolide nur für Fälle von ambulant erworbenen Pneumonien reserviert, die auf Herzkomplikationen und andere von ihr verursachte Nebenwirkungen zurückzuführen sind. Diese sind bei Sinusopathie, Pharyngotonsillitis oder anderen Erkrankungen nicht mehr angezeigt komplizierte Bronchitis.
Obwohl die meisten Makrolide oral verabreicht werden, können bestehende intravenöse Darreichungsformen eine Venenentzündung verursachen. Die langsame Verabreichung wird über einen peripheren Weg wichtigen Kalibers oder über einen zentralen Weg empfohlen und in Kochsalzlösung stark verdünnt.
Ototoxizität
Obwohl es normalerweise nicht auftritt, wurden Fälle von Ototoxizität mit Tinnitus und sogar Taubheit bei Patienten berichtet, die hohe Dosen von Erythromycin, Clarithromycin oder Azithromycin konsumieren. Diese Nebenwirkung tritt häufiger bei älteren Menschen und Patienten mit chronischem Leber- oder Nierenversagen auf.
Andere unerwünschte Wirkungen
Die Verabreichung dieser Medikamente auf irgendeinem Weg, insbesondere oral, kann einen schlechten Geschmack im Mund verursachen.
Die Ketolide wurden mit vorübergehenden Sehstörungen in Verbindung gebracht. Die Anwendung sollte bei schwangeren Frauen - da die Wirkung auf den Fötus nicht mit Sicherheit bekannt ist - und bei Patienten mit Myasthenia gravis vermieden werden.
Vorsicht ist geboten, wenn es in Verbindung mit einem anderen Arzneimittel angewendet wird, das über das Cytochrom P450-System, das Isoenzym 3A4, metabolisiert wird.
Es kann den Digoxinspiegel im Serum erhöhen und eine antagonistische Wirkung haben, wenn es zusammen mit Chloramphenicol oder Lincosaminen verabreicht wird.
