Mitochondriale Erkrankungen: Symptome, Ursachen, Behandlungen

Mitochondriale Erkrankungen sind eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, die als Folge einer Funktionsstörung der mitochondrialen Atmungskette auftreten (Chinnery, 2014).

Sie sind das Ergebnis spontaner oder vererbter Mutationen, entweder in mitochondrialer DNA (mtDNA) oder in nuklearer DNA (nDNA), die zu veränderten Funktionen von Proteinen oder RNA-Molekülen (Ribonukleinsäure) führen, die normalerweise in Mitochondrien vorkommen ( Uited Mitochondrial Disease Foundation).

Die mitochondriale Atmungskette (CRM) besteht aus fünf Komplexen (I, II, III, IV und V) und zwei Molekülen, die als Bindeglied fungieren: Coenzym Q und Cytochrom c. Das breite Spektrum an Veränderungen im oxidativen Metabolismus der Mitochondrien, Bedingungen heterogener Rahmen, die unter dem Namen Mitochondrienerkrankungen zusammengefasst werden (Eirís, 2008).

Um jedoch besser zu verstehen, woraus diese Störungen bestehen, müssen wir wissen, was Mitochondrien sind.

Was sind Mitochondrien?

Mitochondrien sind zytoplasmatische Organellen, die an der oxidativen Phosphorylierung beteiligt sind. Sie sind für die Erzeugung von mehr als 90% der Energie verantwortlich, die der Körper benötigt, um das Leben zu erhalten und das Wachstum zu unterstützen.

Wenn Mitochondrien versagen, wird jedes Mal weniger Energie in der Zelle erzeugt, was zu Zellschäden und sogar zum Tod der Zelle führt.

Wenn dieser Prozess im ganzen Körper wiederholt wird, beginnen die gesamten Systeme zu versagen, und das Leben der Person, die darunter leidet, kann ernsthaft gefährdet werden.

Die Krankheit betrifft hauptsächlich Kinder, aber der Ausbruch der Krankheit bei Erwachsenen wird immer häufiger (United Mitochondrial Disease Foundation).

Sobald die Mitochondrien klar sind, ist bekannt, dass jede menschliche Zelle Tausende Kopien der mitochondrialen DNA (mtDNA) enthält. Bei der Geburt sind sie in der Regel alle identisch, was als Homoplasmie bezeichnet wird. Im Gegensatz dazu können Individuen mit mitochondrialen Störungen, die aus einer Mutation von mtDNA resultieren, eine Mischung aus mutierter und Wildtyp-mtDNA in jeder Zelle beherbergen, was als Heteroplasma bezeichnet wird. (Chinnery, 2014).

Während einige mitochondriale Erkrankungen nur ein Organ betreffen, beispielsweise das Auge bei der erblichen Optikusneuropathie von Leber, betreffen viele andere mitochondriale Erkrankungen mehrere Organsysteme und weisen häufig neurologische und myopathische Merkmale auf. Mitochondriale Erkrankungen können in jedem Alter auftreten (Chinnery, 2014).

Prävalenz mitochondrialer Erkrankungen

In Bezug auf die Prävalenz sind mitochondriale Störungen häufiger als bisher angenommen und zählen zu den häufigsten erblichen Stoffwechselstörungen.

Basierend auf den verfügbaren Daten wird die Prävalenz mitochondrialer Erkrankungen konservativ auf 11, 5 pro 100.000 Einwohner geschätzt (Chinnery, 2014).

Arpa und Mitarbeiter (2003) schätzen, dass die in Spanien berechnete Prävalenz für Personen über 14 Jahren 5, 7: 100.000 beträgt.

Liste der häufigsten mitochondrialen Erkrankungen

Da Mitochondrien in verschiedenen Geweben so viele verschiedene Funktionen ausüben, gibt es buchstäblich Hunderte von Mitochondrienerkrankungen.

Jede Störung erzeugt ein Spektrum von Symptomen und Anzeichen, die für Patienten und Ärzte im Frühstadium der Diagnose verwirrend sein können.

Aufgrund der komplexen Wechselwirkung zwischen den Hunderten von Genen und Zellen, die zusammenarbeiten müssen, damit unser Stoffwechsel reibungslos funktioniert, ist es ein Kennzeichen von Mitochondrienerkrankungen, dass identische mtDNA-Mutationen nicht identische Krankheiten hervorrufen können (United Mitochondrial Disease Foundation).

Daher sind einige der häufigsten Syndrome und Anzeichen einer mitochondrialen Pathologie die folgenden (Chinnery, 2014; Vereinigung von Patienten mit mitochondrialer Pathologie):

Alpers-Huttenlocher-Syndrom: Es ist durch Hypotonie, Krampfanfälle und Leberversagen gekennzeichnet.

Ataktisches Neuropathiesyndrom: Charakterisiert durch Epilepsie, Dysarthrie und / oder Myopathie.

Chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO): Sie zeigt sich bei externer Ophthalmoplegie, bilateraler Ptosis und milder proximaler Myopathie.

Kearns-Sayre-Syndrom (KSS): Fortschreitende äußere Ophthalmoplegie, die vor dem 20. Lebensjahr einsetzt, Pigmentretinopathie, Ataxie, Myopathie, Dysphagie, Diabetes mellitus, Hypoparathyreose, Demenz.

Pearson-Syndrom: Sideroblastische Anämie im Kindesalter, Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, tubuläre Nierendefekte.

Myopathie und infantile Laktatazidose: Hypotonie im ersten Lebensjahr, Ernährungsprobleme und Atemnot. Die tödliche Form könnte mit Kardiomyopathie und / oder Toni-Fanconi-Debre-Syndrom assoziiert sein.

Leigh-Syndrom: Anzeichen für eine Enzephalopathie des Kleinhirns und des Hirnstamms bei beginnendem Säugling, neurologische Erkrankung in der Mütteranamnese oder Leigh-Syndrom.

Mitochondriales DNA-Depletion-Syndrom (MDS): Beginnt in der Kindheit und ist durch Muskelschwäche und / oder Leberversagen gekennzeichnet.

Neurogene Schwäche bei Ataxie und Rhinitis pigmentosa (NARP): Periphere Neuropathie bei beginnender oder später Kindheit des Erwachsenen, Ataxie, Pigmentretinopathie.

Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und Schlaganfallepisoden (MELAS-Syndrom): Episoden, die zerebrovaskuläre Unfälle vor dem 40. Lebensjahr simulieren, Anfälle und / oder Demenz und Laktatazidose.

Epileptische myoklonische Myopathie mit sensorischer Ataxie (MEMSA): Charakterisiert durch Myopathie, Anfälle und Kleinhirnataxie.

Myoklonische Epilepsie mit gerissenen roten Fasern (Merrf ): Myoklonus, Anfälle, Kleinhirnataxie, Myopathie, Demenz, Optikusatrophie und Spastik.

Mitrochondriale Neurogastrointestinale Enzephalopathie (MNGIE): Beginn vor dem 20. Lebensjahr, fortschreitende äußere Ophthalmoplegie, Ptosis, Gliedmaßenschwäche und Verdauungsprobleme, unter anderem.

Leber-erbliche Optikusneuropathie (Lhon): bilaterale subakute schmerzlose Sehschwäche . Durchschnittsalter ab 24 Jahren. Höhere Prävalenz bei Frauen als bei Männern im Verhältnis 4: 1. Charakterisiert durch Dystonie und kardiale Präexzitationssyndrome.

Symptome

Die Symptome mitochondrialer Erkrankungen sind sehr unterschiedlich und hängen unter anderem davon ab, wo sich der Schaden befindet.

Einige mitochondriale Erkrankungen betreffen nur ein Organ, die meisten betreffen jedoch mehrere Systeme.

Daher gehören zu den häufigsten allgemeinen Symptomen einer Mitochondrienerkrankung:

Wachstumsfehler
Psychomotorische Behinderung
Parpebrale Ptosis
Äußere Ophthalmoplegie
Augenerkrankungen
Proximale Myopathie
Unverträglichkeit zu trainieren
Zentrale oder periphere Hypotonie
Kardiomyopathie
Sensorineurale Taubheit,
Optikusatrophie
Pigmentretinopathie
Diabetes mellitus
Magen-Darm-Störungen
Malabsorptionssyndrom
Endokrine Störungen
Hämatologische Störungen

Symptome im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem schwanken häufig und sind unter anderem:

Enzephalopathie
Anfälle
Demenz
Migräne
Folgen ähnlich wie Schlaganfall
Ataxie
Spastizität

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

Ursachen

Mitochondriale Störungen können durch Defekte der Kern-DNA (nDNA) oder der Mitochondrien-DNA (mtDNA) verursacht werden.

Kerngenetische Defekte können autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden. Mitochondriale DNA-Defekte werden durch mütterliche Vererbung übertragen.

Deletionen der mitochondrialen DNA treten im Allgemeinen de novo auf und verursachen daher Krankheiten bei einem einzelnen Familienmitglied.

Der Vater einer betroffenen Person ist nicht gefährdet, die pathogene Variante von mtDNA zu haben, aber die Mutter einer betroffenen Person hat normalerweise die mitochondriale pathogene Variante und kann Symptome aufweisen oder auch nicht (Chinnery, 2014).

Diagnose von mitochondrialen Erkrankungen

Mit mehr als 1000 Kerngenen, die für mitochondriale Proteine kodieren, kann die molekulare Diagnose eine Herausforderung sein. (Chinnery, 2014).

Daher basiert die Diagnose mitochondrialer Erkrankungen auf klinischem Verdacht, der sich aus den Anamnesedaten, der körperlichen Untersuchung und den Ergebnissen allgemeiner ergänzender Untersuchungen ergibt. Später werden spezifische Tests der mitochondrialen Dysfunktion durchgeführt.

Zu den Untersuchungen, die normalerweise zur Untersuchung der Krankheit erforderlich sind, gehören:

Fundusuntersuchung, die es ermöglicht, das Innere des Augapfels zu beobachten, um eine Krankheit zu diagnostizieren.
Elektroenzephalographie (EEG).
Akustisch evozierte Potentiale, somatosensorische Potentiale und visuell evozierte Potentiale.
Elektromyogramm (EMG).
Elektro-neurographische Untersuchungen sowie bildgebende Untersuchungen wie Gehirn-CT und insbesondere Magnetresonanztomographie (MRT) können sehr nützlich sein.

Beispielsweise wurde beobachtet, dass bilaterale hyperintensive Signale in den Kernen der Base typisch für das Leigh-Syndrom sind.

Infarktähnliche Läsionen in den hinteren Gehirnhälften sind beim MELAS-Syndrom vorhanden, während beim Kearn-Sayre-Syndrom diffus abnormale Signale der weißen Substanz des Gehirns sichtbar gemacht werden.

Verkalkungen der Ganglien der Base treten häufig beim MELAS- und Kearn-Sayre-Syndrom auf (Eirís, 2008).

Eine anfängliche Stoffwechselstudie wird normalerweise durchgeführt, um dann diagnostische Bestätigungstests wie morphologische und histoenzymatische Untersuchungen, Elektronenmikroskopie, biochemische Untersuchungen und genetische Untersuchungen durchzuführen, um Veränderungen in der mtDNA und in Zukunft auch der nDNA nachzuweisen.

In Bezug auf die genetische Studie wurde festgestellt, dass bei einigen Personen das klinische Bild für eine bestimmte mitochondriale Störung charakteristisch ist und die Diagnose durch die Identifizierung einer pathogenen Variante von mtDNA bestätigt werden kann.

Im Gegensatz dazu ist dies bei den meisten Personen nicht der Fall, und es ist ein strukturierterer Ansatz erforderlich, der sich mit der Familienanamnese, der Blutanalyse und / oder der Konzentration von Laktat in der Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit bis hin zu bildgebenden Untersuchungen, der Herzuntersuchung und und molekulargenetische Tests.

Schließlich können bei vielen Personen, bei denen der molekulargenetische Test nicht viele Informationen liefert oder eine Diagnose nicht bestätigen kann, verschiedene klinische Studien durchgeführt werden, beispielsweise eine Muskelbiopsie für die Funktion der Atmungskette ( Chinnery, 2014).

Behandlung

Es gibt keine spezifische Heilbehandlung für mitochondriale Erkrankungen. Die Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen ist weitgehend unterstützend, palliativ und kann die Früherkennung und Behandlung von Diabetes mellitus, Herzrhythmus, Korrektur von Ptosis, Ersatz von Intraokularlinsen bei Katarakten und Cochlea-Implantation umfassen sensorineuraler Hörverlust (Chinney, 2014).

Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören (Eirís, 2008):

Vermeidung von thermischer Belastung (Fieber oder niedrige Temperaturen)

Vermeiden Sie intensive körperliche Betätigung. Aerobes Training kann jedoch die Muskelkraft verbessern.

Vermeidung von Depressiva der mitochondrialen Atmungskette (Phenytoin, Barbiturate) sowie Inhibitoren der Synthese von mitochondrialen Proteinen (Chloramphenicol, Tetracycline) oder des Metabolismus von Carnitin (Valproinsäure) (Eirís, 2008).

Zu den pharmakologischen Maßnahmen zählen (Eirís, 2008):

Coenzym Q10 (Ubichinon): Starkes Antioxidans, das Elektronen von den Komplexen I und II auf Cytochrom C überträgt.

Idebenone: Ähnlich wie CoQ10. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und wirkt antioxidativ.

Vitamine: Wie Riboflavin und Natriumsuccinat. Die Behandlung mit Vitamin K und C verbessert die oxidative Phosphorylierung. Bei einigen Veränderungen der mitochondrialen Atmungskette wurden vereinzelt klinische Verbesserungen durch die Verabreichung von Thiamin, Niacinamid und Riboflavin beobachtet, da sie als Cofaktoren in der Kette des mitochondrialen Elektronentransports wirken. Liponsäure kann auch zur Steigerung der zellulären ATP-Synthese und zur Erleichterung der Verwendung und Oxidation von Glucose wirksam sein.

Kortikosteroide und Monoaminoxidase-Hemmer: Sie können wirksam sein, weil sie die Peroxidation hemmen, weil sie die Membranen schützen.

L-Carnitin: Verbessert Muskelschwäche, Kardiomyopathie und gelegentlich Enzephalopathie.

L-Tryptophan: Kann bei einigen Patienten mit MERRF gelegentlich eine Verbesserung des Myoklonus und der Ventilation bewirken.

Natriumdichloracetat: Es hemmt die hepatische Glukosesynthese und stimuliert die Verwendung in peripheren Geweben, wodurch der oxidative Stoffwechsel im Gehirn verbessert wird. Es sollte in Verbindung mit Thiamin angewendet werden.

Vorhersage

Mitochondriale Erkrankungen stellen in der Regel degenerative Prozesse dar, können jedoch in bestimmten Fällen einen chronischen stationären Verlauf in Form wiederkehrender neurologischer Manifestationen aufweisen und sogar eine spontane Besserung bis zur Genesung zeigen, wie dies beim gutartigen COX-Defizit der Fall ist.

Normalerweise ist die Prognose bei rein myopathischen Formen besser als bei enzephalopathischen. Die Krankheit bei Kindern ist in der Regel aggressiver als bei Menschen, bei denen sie sich als Erwachsene manifestiert.

Die Behandlung führt im Allgemeinen nur zu einer Verlangsamung des natürlichen Prozesses, mit einigen Ausnahmen wie primären Mangelprozessen an CoQ10 oder Carnitin (Eirís, 2008).

Wenn Sie weitere Informationen aus Sicht einer betroffenen Person wünschen, können Sie sich dieses Erklärvideo ansehen.